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Synthese neuartiger krebsspezifischer Carboxypeptidase-Liganden

Synthesis of novel cancer-specific carboxypeptidase ligands

KĂŒchenthal, Christian-Hubertus


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87105
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8710/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Prostatakrebs , Carboxypeptidase-Liganden , PSMA , PhosphinsĂ€ure , stereoselektive Synthese
Freie Schlagwörter (Englisch): prostate cancer , carboxypeptidase ligands , phosphinate , stereoselective synthesis , tumor targeting
Universität Justus-Liebig-UniversitĂ€t Gießen
Institut: Institut fĂŒr Organische Chemie
Fachgebiet: Chemie
DDC-Sachgruppe: Naturwissenschaften
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mĂŒndlichen PrĂŒfung: 19.04.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 23.04.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit bietet einen Einblick in die Chemie der PhosphinsÀuren und ihrer Derivate und befasst sich hauptsÀchlich mit der Darstellung von neuartigen PhosphinsÀure-Derivaten, die als krebsspezifische, modulare Carboxypeptidase-Liganden verwendet werden können. Des Weiteren wurden Furane als mögliche Carboxypeptidase-Liganden in einem kleinen Nebenprojekt betrachtet.
Das Prostatakarzinom stellt heute die hĂ€ufigste Tumorart bei MĂ€nnern in den Industrienationen dar und ist infolge von Metastasenbildung global die zweithĂ€ufigste Ursache fĂŒr tumorbedingten Tod bei Menschen. FrĂŒhzeitige Diagnostik stellt damit einen SchlĂŒsselschritt in der Therapie von Prostatakrebs dar. Die spezifische Erkennung von Krebszellen bildet somit die Grundlage fĂŒr neue Formen der Behandlung von Patienten, die als „Personalisierte Medizin“ in den Megatrendstudien fĂŒr die Zukunft beschrieben werden. Tumorzellen werden demnach entsprechend ihres einmaligen Aufbaus aus diversen, krebsspezifischen Proteinen und Enzymen (sog. Tumormarkern) mit Diagnostika bzw. Cytostatika selektiv angesteuert. Man spricht daher auch von Tumor-Targeting.
Neben den schon lĂ€nger bekannten Antikörpern werden heute auch zunehmend kleine MolekĂŒle verwendet, die spezifisch an Tumormarker binden. Das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA), ein Transmembranprotein, das in sehr hoher Konzentration in Prostatakrebszellen vorliegt, diente der vorliegenden Arbeit als Ausgangsrezeptor zur Entwicklung neuartiger Carboxypeptidase-Liganden. Besonders hochaffin bindet die PhosphinsĂ€ure GPI 11254-36 an PSMA und imitiert hierbei den tetraedrischen Hydrolysezustand des natĂŒrlichen Substrats N-Acetyl-aspartyl-glutaminsĂ€ure. Wichtig fĂŒr eine hochaffine Bindung ist das Vorhandensein eines GlutaminsĂ€ure-artigen Rests und eine (S,S)-Konfiguration an den beiden stereogenen Zentren. Bisher konnte jedoch keine stereoselektive Synthese dieser Verbindung oder ihrer Derivate erreicht werden.
Die Synthesen der PhosphinsĂ€ure-Derivate wurden so geplant, dass das Prinzip der modularen Liganden genutzt werden konnte. Es gelang die Synthese von Cbz-geschĂŒtztem (S)-Vinylglycinmethylester, ein SchlĂŒsselintermediat fĂŒr die Darstellung von GPI-Ă€hnlichen PhosphinsĂ€uren, deutlich zu verbessern. GeschĂŒtztes und ungeschĂŒtztes Vinylglycin stellen dabei nicht nur nĂŒtzliche Zwischenstufen fĂŒr chirale PhosphinsĂ€uren dar, sondern wurden bereits in diversen anderen Naturstoffsynthesen im Rahmen von „ex-chiral-pool“-Methoden verwendet. So konnte mit der Konstruktion einer Pyrolyseapparatur mit passendem GlasgefĂ€ĂŸ sowie der Optimierung der Reaktionsbedingungen das Protokoll in solcher Weise verbessert werden, dass nahezu keine Verunreinigungen durch nicht umgesetztes Edukt sowie thermodynamisches Nebenprodukt mehr auftraten.
Im Rahmen der Versuche zur stereoselektiven Synthese von PhosphinsĂ€ure-Derivaten mittels intramolekularer Phospha-Michael-Addition konnte gezeigt werden, dass hierfĂŒr die Verwendung von alpha-HydroxymethylacrylsĂ€ureestern nicht möglich ist. Infolge des allylischen Systems kommt es zu Eliminierungsreaktionen wĂ€hrend der Addition des Phosphors an die Doppelbindung. Mit Hilfe von entsprechenden Homoallyl-Verbindungen konnte jedoch die Anwendbarkeit von intramolekularen Phospha-Michael-Additionen gezeigt werden. Die hierdurch synthetisierten cyclischen PhosphinsĂ€ureester bilden mit ihrer 2-Alkyl-4-(alkylcarboxy)-1,2-oxaphosphorinan-2-oxid-Grundstruktur eine Substanzklasse, die bisher nicht in der Literatur beschrieben ist. Die analytischen Daten der erhaltenen PhosphinsĂ€ure-Derivate lassen auf leichte StereoselektivitĂ€ten infolge sterischer Hinderung am rigiden Sechsringsystem schließen. Es war jedoch nicht möglich die DiastereomerenverhĂ€ltnisse zu bestimmen.
Ein zweiter Ansatz war daher die AnnĂ€herung der stereogenen Zentren im MolekĂŒl. Dazu wurden alpha-AminophosphinsĂ€uren fĂŒr die Veresterungen und anschließende intramolekulare Phospha-Michael-Addition genutzt. Auch die hieraus erhaltenen cyclischen alspha-AminophosphinsĂ€ureester sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden. Ein konkreter Beweis der Anwendbarkeit der intramolekularen Phospha-Michael-Addition fĂŒr stereoselektive Synthesen bleibt jedoch auf Grund der bestehenden geringen Aussagekraft ĂŒber die DiastereomerenverhĂ€ltnisse zunĂ€chst aus.
Ein Nebenprojekt war die Darstellung von Furan-basierten Carboxypeptidase-Liganden. Es war jedoch nicht möglich, die geplanten Furan-Derivate mit GlutaminsĂ€ure-Ă€hnlichem Rest zu synthetisieren. Hierbei ist gerade die relativ schlechte StabilitĂ€t des Furan-Rings gegenĂŒber verschiedenen Reaktionsbedingungen als problematisch anzusehen.
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