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Einfluss von Progenitorzellen auf die vaskuläre Regeneration im Mausmodell

Hafner, Ramona


Originalveröffentlichung: (2011) Giessen : VVB Laufersweiler
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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-80598
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8059/


Universität Justus-Liebig-Universit√§t Gie√üen
Institut: Klinik f√ľr Kleintiere, Innere Medizin; Medizinische Klinik, Abt. III, Eberhard-Karls-Universit√§t T√ľbingen
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5724-4
Sprache: Deutsch
Tag der m√ľndlichen Pr√ľfung: 13.02.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 28.03.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die Atherosklerose stellt in der westlichen Welt eine h√§ufig diagnostizierte Gef√§√üerkrankung dar. Sie f√ľhrt nicht selten zu schwerwiegenden Verschlusskrankheiten wie dem akuten Myokardinfarkt oder dem Schlaganfall. Die atherosklerotischen Ver√§nderungen selbst, aber auch die therapeutisch angewandten Verfahren, wie z.B. die Ballonangioplastie und die Stentimplantation, f√ľhren zu einer Endothelsch√§digung, in deren Folge es zur Freilegung der extrazellul√§ren Matrix kommt. Dieser Prozess stellt ein Schl√ľsselereignis in der Aktivierung der Gerinnungskaskade mit anschlie√üender Thrombusformation dar. Da dieser thrombogene Zustand erst nach vollst√§ndiger Wiederherstellung der Endothelzellschicht wiederaufgehoben wird, wird in der derzeitigen wissenschaftlichen Forschung intensiv nach M√∂glichkeiten gesucht diese Reendothelialisierung zu beschleunigen. Im Rahmen der Regenerationsprozesse kommt es zu einer starken Neointimabildung, welche haupts√§chlich durch eine Proliferation der glatten Muskelzellen hervorgerufen wird. Diese f√ľhrt nicht selten zu einer Restenose des betroffenen Gef√§√ües, so dass vielfach versucht wird, diese Neointimaformation weitestgehend durch Zelltherapie zur√ľckzudr√§ngen.

In der vorliegenden Arbeit wurde anhand zweier Verletzungsmodelle an der A. carotis
eine Endothelsch√§digung herbeigef√ľhrt und anschlie√üend eine Injektion von humanen CD34+ Progenitorzellen durchgef√ľhrt. Die CD34+ Zellen wurden zuvor entweder mit dem Adh√§sionsmolek√ľl GPVI-Fc-CD133 oder den jeweiligen Einzelkomponenten, welche als Kontrolle dienen, vorinkubiert. Das GPVI-Fc-CD133- Molek√ľl stellt dabei ein Fusionsprotein aus dem humanen GPVI-Fc und einem Antik√∂rper dar, der gegen den auf Progenitorzellen befindlichen Oberfl√§chenrezeptor CD133 gerichtet ist. Es f√ľhrt zu einer verbesserten Anreicherung der Stammzellen an der jeweiligen Gef√§√üverletzung.
Die Beurteilung der Regenerationsf√§higkeit des gesch√§digten Gef√§√üendothels infolge der Stammzelltherapie wurde anhand histomorphometrischer Daten vorgenommen. Dabei wurden unterschiedliche T√∂tungszeitpunkte ber√ľcksichtigt. Zus√§tzlich erfolgte am Tag der T√∂tung eine Doppler-Sonographie.

Als einen weiteren Einsatzbereich der kombinierten Stammzelltherapie ist die Behandlung des akuten Myokardinfarkts zu nennen. In der vorliegenden Arbeit werden erste Ergebnisse im Rahmen der Untersuchungen am Myokardinfarktmodell an der Maus angef√ľhrt.
In den jeweiligen Versuchen zur Gef√§√üverletzung konnte gezeigt werden, dass durch die kombinierte Gabe von CD34+ Progenitorzellen und dem Adh√§sionsmolek√ľl GPVI-Fc-CD133 tendenziell eine verbesserte Regenerationsf√§higkeit des gesch√§digten Gewebes herbeigef√ľhrt werden kann.
Im Myokardinfarkt-Modell f√ľhrt die Applikation von EPCs und dem Fusionsmolek√ľl GPVI-Fc-CD133 zu einer deutlichen Verringerung der Infarktgr√∂√üe. Zuk√ľnftige Studien m√ľssen allerdings zeigen, ob diese Infarktgr√∂√üenreduktion ebenso zu einer verbesserten Funktionalit√§t des Herzmuskelgewebes nach akutem Myokardinfarkt f√ľhrt.
Somit stellt der Einsatz des Adh√§sionsmolek√ľls GPVI-Fc-CD133 eine neue Strategie in der Stammzelltherapie dar, da durch die Gabe des Fusionsproteins auch eine verbesserte Anreicherung k√∂rpereigener zirkulierender Progenitorzellen denkbar ist und daher m√∂glicherweise auf eine Stammzellinjektion verzichtet werden k√∂nnte.
Kurzfassung auf Englisch: Atherosclerosis is one of the most frequently diagnosed vascular diseases in the western civilization. It often results in severe arterial occlusive diseases, such as infarction of the myocardium or stroke.
Atherosclerotic lesions, and therapeutic intervention (e.g. balloon dilatation and stent implantation) induce a vascular injury, which uncovers extracellular matrix. This process plays a key role in the activation of coagulation and thrombus formation. Until the endothelial monolayer has been repaired, the thrombogenetic state will remain. For this reason scientists are searching for new ways to expedite the reendothelialisation. The regeneration proceedings lead to a neointima formation, which is mainly caused by proliferation of smooth muscle cells. In many cases the consequence is restenosis of the injured vessel. Therefore, it is often tried to repress this neointima formation by cell therapy.

In this study two different mouse models of vascular injury were used to induce a endothelial damage, afterwards human CD34+ progenitor cells were injected. The CD34+ cells were either incubated with the adhesion molecule GPVI-Fc-CD133 or its single components which were used as controls. GPVI-Fc-CD133 is a fusion protein. It is designed by the human soluble GPVI-Fc and an antibody against CD133 which is an important surface marker of endothelial progenitor cells. This adhesion molecule leads to an improved homing of stem cells at the endothelial lesion.
The evaluation of the regeneration process of the injured vessel is based on histomorphometric data. Therefore, different time points were considered. Furthermore, a doppler ultrasound was carried out before sacrification.
A further application of the combined cell therapy could be the myocardium infarction. In this study, first results of the experiments on this mouse model are published.
In the different injury models in mice it could be shown that by combined administration of CD34+ progenitor cells and the adhesion molecule GPVI-Fc-CD133 the regeneration of the injured vessel wall can be advanced.
In the model of infarcted myocardium the application of EPCs within the fusion protein GPVI-Fc-CD133 leads to a clear reduction of the infarct area. Future studies will have to show if this reduction can also lead to improved functionality of the cardiac muscle after an acute myocardium infarction.
The application of the adhesion molecule GPVI-Fc-CD133 could be a new strategy in stem cell therapy. Its administration could possibly increase the number of circulating progenitors and improve their enhancement without heterologous stem cell injection.
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