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Functional role of NFAT in ventricular cardiomyocytes of rat

Anwar, Attia


Originalveröffentlichung: (2006) Giessen : VVB Laufersweiler 2006
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.488 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-38175
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2006/3817/

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Universität Justus-Liebig-Universit√§t Gie√üen
Institut: Institute of Physiology
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-8359-5091-6
Sprache: Englisch
Tag der m√ľndlichen Pr√ľfung: 08.10.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 20.11.2006
Kurzfassung auf Englisch: Catecholamines contribute to the adaption of heart to pressure overload via stimulation of adrenoceptors (a- or b-adrenoceptor). While mechanisms resulting in hypertrophic growth of myocytes after a- or b-adrenoceptor-stimulation are established, the functional consequences on cardiomyocyte contractility or hypertrophy are unknown. The present study investigates whether a- or b-adrenoceptor-stimulation by phenylephrine (PE) or isoprenaline (ISO) over 24 h modifies cell shortening in ventricular cardiomyocytes of rat.

In PE-treated myocytes cell shortening at 0.5 Hz was reduced. At 2.0 Hz this reduction was compensated by an increased relaxation velocity. In parallel, SERCA2A expression was increased at protein level and at mRNA level. This induction was independent of PKC activation but dependent on an increase in diastolic calcium. The calcineurin/NFAT pathway was identified, since addition of BAPTA, cyclosporine or NFAT-decoy oligonucleotides reduced SERCA2A expression in presence of PE as regulators of SERCA2A expression. Inhibition of SERCA up regulation under PE by NFAT decoy oligonucleotides reduced cell shortening at high beating frequencies.

Under b-adrenoceptor stimulation similar effects were found: SERCA2A expression was increased under ISO-stimulation and could be reduced to basal level by NFAT decoy oligonucleotides. Decreased cell shortening under ISO is found at 0.5 Hz, but not at high beating frequencies (2 Hz). In myocytes transformed with NFAT decoy oligos decreased cell shortening is present also at 2 Hz under b-adrenergic stimulation.

In conclusion, a functional deficite in contraction of cardiomyocytes due to PE or ISO stimulation can be partially antagonized by PE- or ISO-dependent activation of SERCA expression mediated via the calcium/calcineurin/NFAT pathway

Kurzfassung auf Deutsch: Katecholamine tragen √ľber die Aktivierung a- oder b-Adrenorezeptoren Zur Anpassung des Herzens an erh√∂hte Druckbelastung bei. W√§hrend Mechanismen der Hypertrophie-Induktion unter a- oder b‚Äďadrenerger Stimulation weitgehend bekannt sind, ist ihr Einfluss auf die kontraktile Funktion von Herzmuskelzellen wenig untersucht. Die hier vorliegende Arbeit untersucht, ob eine 24-st√ľndige Adrenozeptorstimulation mit Phenylephrin (PE) oder Isoprenalin (ISO) die Zellverk√ľrzung in ventrikul√§ren Herzmuskelzellen der Ratte beeinflusst.

In PE-behandelten Herzmuskelzellen kam es zu einer verringerten Zellverk√ľrzung (dL/L), wenn die Zellen mit 0,5 Hz stimuliert wurden. Bei erh√∂hten Frequenzen (2 Hz) war die Zellverk√ľrzung normal. Dies ging einher mit einer erh√∂hten Relaxationsgeschwindigkeit und einer Erh√∂hung der SERCA2A-Expression in PE-behandelten Zellen. Die Induktion der SERCA-Expression war abh√§ngig von einer Erh√∂hung der diastolischen Kalziumkonzentration. Gabe von BAPTA, Cyclosporin oder NFAT-Decoy-Oligonukleotiden hemmte die PE-induzierte SERCA-Expression, was Kalzium/Calcineurin/NFAT als Regulatoren der SERCA-Expression charakterisiert. Die reduzierte SERCA-Expression nach Transformation mit NFAT-Decoy-Oligonukleotiden hatte eine erniedrigte Zellverk√ľrzung bei elektrischer Stimulation auch unter hohen Frequenzen (2 Hz) zur Folge.
Unter b-adrenerger Expression wurden √§hnliche Effekte gefunden: Die SERCA2A-Expression wurde durch Gabe von Isoprenalin erh√∂ht. Diese Induktion konnte durch NFAT-Decoy-Oligonukleotide verhindert werden. Eine reduzierte Zellverk√ľrzung wurde in ISO-behandelten Zellen bei elektrischer Stimulation mit 0,5 Hz, aber nicht mit 2 Hz gefunden. Nach Transformation der Herzmuskelzellen mit NFAT-Decoy-Oligonukleotiden wurde eine reduzierte Zellverk√ľrzung auch bei 2 Hz in ISO-stimulierten Zellen gemessen.

Schlussfolgerung: Ein funktionelles Defizit der kontraktilen Zellverk√ľrzung durch Inkubation von Herzmuskelzellen mit PE oder ISO kann zum Teil durch eine Erh√∂hung der SERCA-Expression ausgeglichen werden. Die Expression der SERCA unter PE- oder ISO-Stimulation wird √ľber den Kalzium/Calcineurin/NFAT-Signalweg vermittelt.
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