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Establishment of mouse lung tumor models and development of new therapeutic approaches

Erstelleng von Lungen-Tumor-Modellen bei MĂ€usen und Entwicklung von neuen therapeutischen Vorgehensweisen

Savai, Rajkumar


Originalveröffentlichung: (2005) Giessen : VVB Laufersweiler 2006
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (9.044 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-28936
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2006/2893/

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Universität Justus-Liebig-UniversitĂ€t Gießen
Institut: Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin fachĂŒbergreifend
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-8359-5050-9
Sprache: Englisch
Tag der mĂŒndlichen PrĂŒfung: 11.05.2006
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 14.06.2006
Kurzfassung auf Englisch: Two mouse models of lung cancer were used to investigate cancer progression, cancer treatment, and cancer imaging. One model was established by subcutaneous injection of human adenocarcinoma A549 cells and lewis lung carcinoma (LLC1) cells, the other by intratracheal instillation of LLC1 cells.


In the first study, the role of HIF-1 in tumor progression was investigated. Overexpression of HIF-1alpha by genetic alteration of adenocarcinoma cells decreased tumor size, due to decreased proliferation and increased apoptosis, despite an augmented vascularization observed in these tumors.


In a further study, tumor regression by immunological approaches was attempted. Hybrids were generated by fusing dendritic cells and syngeneic poorly immunogenic LLC1 cells of C57/BL6 origin. Hybrid immunization induced the expression of a variety of cytokines and the partial host protective immunity against LLC1 tumor challenge. Moreover, hybrid vaccination and adoptive immunotherapy resulted in notable tumor regression.


For establishing small animal tumor imaging in our study, three different imaging modalities, micro computed tomography (mĂŒCT), multi slice computed tomography (MSCT), and flat panel volumetric computed tomography (fpvCT) were investigated.


The mĂŒCT images of intrapulmonary tumors suggested that ”CT is a reliable and non-destructive method for quantifying the volume of intrapulmonary tumors in the mouse model. In addition, mĂŒCT can be used to evaluate tumor angiogenesis.


We exploited MSCT and fpvCT for the in vivo imaging and detection of lung nodules in a mouse LLC1 lung tumor model. FpvCT allowed easy monitoring of a lung tumor model with high resolution, facilitating follow-up investigations in cancer research. In addition, the superiority of fpvCT over MSCT was clearly demonstrated.


Furthermore, both imaging modalities (mĂŒCT and fpvCT), along with fluorescent microspheres, were applied to delineate the relative contribution of blood supply via the pulmonary and the systemic arteries to LLC1 lung tumors. All three methods revealed the pulmonary artery to be the primary functional source for feeding vessels to the lung tumors. Moreover, both modalities demonstrated the microanatomy of the vessels and blood-supplying tissue.


The development of experimental mouse lung tumor models is essential to the understanding of tumor pathophysiology and vascular microanatomy. Our findings can be used to identify novel targets for anticancer treatment and for site specific drug targeting. Additionally, the successful employment of various computed tomography systems for lung cancer imaging in rodents offers in vivo evaluation of such strategies.
Kurzfassung auf Deutsch: Zur Untersuchung von Tumorwachstum, Tumortherapie und Tumordarstellung wurden zwei verschiedene Lungentumor-Mausmodelle etabliert. Das eine Modell wurde durch die subkutane Injektion von menschlichen Adenokarzinom A549 Zellen oder Lewis-lung-karzinom zellen (LLC1), das andere durch die intratracheale Verabreichung von LLC1 Zellen ausgelöst.


In der ersten Studie wurde die Rolle von HIF-1 auf das Tumorwachstum analysiert. Die genetisch verursachte Überexpression von HIF-1alpha in Adenokarzinom-Zellen fĂŒhrte, trotz erhöhter GefĂ€ĂŸbildung in den untersuchten Tumoren, ĂŒber eine verminderte Proliferation und gesteigerte Apoptose zu einer Verminderung des Tumorwachstums.


Eine weitere Untersuchung beschĂ€ftigte sich mit einem immunologischen Ansatz der Tumortherapie. Es wurden dendritische Zellen und syngene, schwach immunogene LLC1 Zellen, abgeleitet von C57/BL6 MĂ€usen, fusioniert. Immunisierung mit diesen Zellhybriden induzierte die Expression verschiedener Zytokine. Desweiteren wurde eine effektive Immunantwort gegen schwach immunogene Tumorzellen und eine gesteigerte T-lymphozytĂ€r vermittelte Zerstörung der Tumorzellen beobachtet. Dieser Effekt ließ sich sowohl durch Zellhybrid-Vakzinierung als auch durch die Übertragung von zuvor Zell hybrid-aktivierten T-Lymphozyten herbeifĂŒhren.


Zur Darstellung der induzierten Maus-Tumore wurden die Methoden der Mikro-Computertomographie (mĂŒCT), der Mehrschicht- Computertomographie (MSCT) und der Flachwandvolumen- Computertomographie (fpvCT) angewendet.


Die mĂŒ;CT Darstellung von intrapulmonalen Tumoren erwies sich als eine geeignete, nicht-destruktive Methode fĂŒr die Quantifizierung des Tumorvolumens. Außerdem war es mit mĂŒCT möglich, die GefĂ€ĂŸversorgung der Tumore darzustellen.


Weiterhin haben wir die in vivo Darstellung und Detektion von Lungentumorknoten im LLC1-Lungen Modell mittels MSCT und fpvCT, untersucht. Aufgrund der prĂ€zisen Bestimmung der TumorgrĂ¶ĂŸe ermöglicht die fpvCT die Analyse der Tumorprogression in zeitlicher Abfolge. ZusĂ€tzlich konnte eine Überlegenheit der fpvCT gegenĂŒber der MSCT nachgewiesen werden.


In ErgĂ€nzung wurden die Methoden der mĂŒCT und fpvCT zur Detektion von Fluoreszenzmikropartikeln fĂŒr die Differenzierung von pulmonalarteriellen und systemarteriellen Blutflusses hinsichtlich der Versorgung des Tumorgewebes eingesetzt. Der strenge Hinweis, dass die Pulmonalarterien als funktionelle Quelle der LungentumorgefĂ€ĂŸversorgung dienten, konnte von allen drei eingesetzten Methoden erbracht werden. DarĂŒber hinaus war es möglich, die Mikroanatomie der GefĂ€ĂŸe sowie blutversorgende GewebsbrĂŒcken darzustellen.
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