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Neue Tiermodelle fĂŒr die Indikation Claudicatio intermittens

Vogelsberger, Susanne


Originalveröffentlichung: (2006) Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.899 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-27279
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2006/2727/

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Universität Justus-Liebig-UniversitĂ€t Gießen
Institut: Institut fĂŒr Tierphysiologie und Abteilung fĂŒr Herz-Kreislauf Forschung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Fachgebiet: VeterinÀrmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-8359-5007-X
Sprache: Deutsch
Tag der mĂŒndlichen PrĂŒfung: 16.01.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 03.03.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Die periphere arterielle Verschlusskrankheit im Stadium II nach Fontaine, (Claudicatio intermittens) ist eine Erkrankung, die zu einer EinschrĂ€nkung der LeistungsfĂ€higkeit und der LebensqualitĂ€t des Betroffenen fĂŒhrt. Medikamente zur symptomatischen Behandlung sind allerdings nur begrenzt verfĂŒgbar. Zur Entwicklung neuer Substanzen stehen aber kaum prĂ€diktive Tiermodelle zur VerfĂŒgung. Ziel dieser Arbeit war es daher verschiedene neue Tiermodelle an der Ratte und an der Maus zu entwickeln. Diese sollten die klinische Situation des Patienten genau widerspiegeln. Zur Validierung der neuen Modelle wurde der PDE3 Inhibitor Cilostazol eingesetzt. Cilostazol gilt als der Gold-Standard der symptomatischen Therapie von Claudicatio intermittens.


Mittels einer Ligatur der A. iliaca communis wurde bei gesunden und bei diabetischen Ratten eine unilaterale HinterlaufischĂ€mie induziert. Diese fĂŒhrte in der entsprechenden Muskulatur zu chronischen EinschrĂ€nkungen in der Durchblutung und im Perfusionsdruck, die mit den EinschrĂ€nkungen beim Patienten mit Claudicatio intermittens zu vergleichen waren. Folgend wurde invasiv und nicht invasiv untersucht, inwieweit diese EinschrĂ€nkung der Durchblutung in Ruhe unter Belastung zu FunktionsverĂ€nderungen der entsprechenden Muskulatur fĂŒhren. Festgestellt werden konnte, dass der Hinterlauf mit induzierter IschĂ€mie, im Vergleich zum kontralateralen Hinterlauf, innerhalb von zehnminĂŒtiger Belastung deutliche Zeichen der ErmĂŒdung zeigte. Die MuskelermĂŒdung war charakterisiert durch eine geringradige Verminderung der Kraft, eine mittelgradige Verminderung der Kontraktionsgeschwindigkeit, eine deutliche VerlĂ€ngerung der Relaxationszeit und eine starke Verminderung der Relaxationsgeschwindigkeit. Die Behandlung mit Cilostazol fĂŒhrte zu einer signifikanten Verbesserung der belastungsinduzierten MuskelermĂŒdung.


Um die MuskelfunktionseinschrĂ€nkung auch am wachen Tier zu messen, wurden zusĂ€tzlich Laufradversuche mit MĂ€usen entwickelt. Hier zeigten gesunde C57BL/6-MĂ€usen nach der Induktion einer bilateralen HinterlaufischĂ€mie zunĂ€chst deutliche EinschrĂ€nkungen in der freiwilligen Laufleistung, erreichten aber nach etwa drei Wochen fast wieder ihre Ausgangslaufleistung. Die Behandlung mit Cilostazol zeigte zwar eine Verbesserung, die aber aufgrund der schnellen Erholung der unbehandelten MĂ€use nicht dauerhaft herausgestellt werden konnte. Damit war das Fenster zur Messung eines Therapieeffektes zu klein. Im Gegensatz dazu fĂŒhrte die bilaterale Ligatur der A. femoralis bei eNOS-/- MĂ€usen zu einer chronischen EinschrĂ€nkung der freiwilligen Laufleistung. Die Behandlung mit Cilostazol fĂŒhrte hier dauerhaft zu einer signifikanten Verbesserung der Laufleistung.


Diese Ergebnisse zeigen, dass sich die neuen Modelle zur Testung von Substanzen fĂŒr die Indikation Claudicatio intermittens eignen könnten.
Kurzfassung auf Englisch: Intermittent claudication is a common disease with limited treatment options. The identification of new drugs is hampered by the lack of predictive animal models. We therefore developed new in vivo models mimicking the situation of patients with intermittent claudication. To validate these models, we studied the effectiveness of the PDE3 inhibitor cilostazol, the current gold standard in the symptomatic therapy of patients with intermittent claudication.


Unilateral iliac artery ligation in rats (Zucker Diabetic Fatty rats and lean control rats) led to chronically impaired blood flow and perfusion pressure in the ischemic leg. The perfusion pressure index (ischemic to the non-ischemic control leg) closely resembled the ankle brachial index found in patients with intermittent claudication. This clinically relevant impairment of perfusion pressure at rest led to an exercised induced muscle fatigue in the ischemic leg minutes after the initiation of repetitive muscle contractions. This muscle fatigue was characterized by a slight reduction of contraction force, a moderate reduction of contraction velocity, a marked increase in relaxation time and a strong reduction of relaxation velocity. Cilostazol led to a significant amelioration of the exercise-induced muscle fatigue.


Furthermore we established an mouse voluntary running wheel model of bilateral hind limb ischemia. In wild type mice the running ability was reduced during the first 3 weeks after the induction of bilateral hind limb ischemia, but returned to nearly normal levels thereafter.


Cilostazol treatment was associated with an improved running distance, however due to the strong recovery of the placebo treated animals the effect was diminished over time. In contrast to this finding the running ability was chronically impaired in eNOS deficient mice, in which we were able to show a positive effect by cilostazol, which even increased over time.


Taken together these novel animal models of intermittent claudication will be useful to identify potential drugs for the treatment of this disease.
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