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Quantifizierung der Zell-Zyklus-Inhibitoren p27Kip1 und p21Cip1 in humanem koronaren Atherektomiegewebe : PrimÀrstenose versus Restenose

Ziegler, Almut Barbara


Originalveröffentlichung: (2003) Wettenberg : VVB Laufersweiler 2004
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (2.832 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-15222
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2004/1522/

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Universität Justus-Liebig-UniversitĂ€t Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum fĂŒr Innere Medizin, Medizinische Klinik I
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 3-89687-673-2
Sprache: Deutsch
Tag der mĂŒndlichen PrĂŒfung: 18.04.2004
Erstellungsjahr: 2003
Publikationsdatum: 02.06.2004
Kurzfassung auf Deutsch: Proliferation stellt einen integralen Bestandteil der primĂ€ren Plaqueentstehung und der Restenoseentstehung nach Angioplastie dar. Sie wird ermöglicht durch die Hochregulation und Aktivierung spezifischer Kinasen, den „cyclin-dependent“ Kinasen (Cdk), welche Komplexe mit ihren regulatorischen Untereinheiten, den Zyklinen, bilden.


Zellzyklusprogression wird zudem von inhibitorischen Proteinen, wie dem p27Kip1 und dem p21Cip1 (CKI= „cyclin-dependent“ Kinase Inhibitoren) kontrolliert. Diese binden an die Cdk/Zyklin Komplexe und hemmen deren Aktivierung. Dies fĂŒhrt zum Zellzyklusarrest. Vice versa erlauben niedrige Spiegel die Proliferation. Bei vielen Malignomen des Menschen korrelieren niedrige Spiegel des p27Kip1 oder p21Cip1 mit einer schlechten Prognose. Ob diese Zellzyklusinhibitoren auch einer Regulation in neointimalem Gewebe unterliegen und ob sie eine prognostische Aussage fĂŒr die Entwicklung vaskuloproliferativer Erkrankungen zulassen, war Gegenstand dieser Arbeit. HierfĂŒr haben wir die Spiegel dieser beiden Zellzyklusinhibitoren in humanem koronaren Atherektomiegewebe von PrimĂ€rlĂ€sionen (n= 15) und In-Stent Restenosen (n= 18) bestimmt und mit anderen vaskulĂ€ren Geweben verglichen. Die Vergleichsgewebe waren PrimĂ€rstenose der Arteria carotis interna, Aortengewebe von Kindern und Erwachsenen und Arteria mammaria interna. Die Ergebnisse haben wir mit klinischen Daten verglichen. Weiterhin haben wir die Spiegel des Kollagen III, als Hauptbestandteil extrazellulĂ€rer Matrix, in den Geweben untersucht. Mittels quantitativem Western Blot bestimmten wir signifikant niedrige p27Kip1 Spiegel sowohl im koronaren PrimĂ€r- als auch Restenosegeweben verglichen mit allen anderen Geweben. Die p27Kip1 Spiegel hatten jedoch weder prognostischen Wert fĂŒr die Entwicklung einer Restenose in PrimĂ€rlĂ€sionen, noch unterschied sich schnell (<200 Tage) von langsam (>200 Tage) entstehendem restenotischen Gewebe im p27Kip1 Spiegel . Der Gehalt an p21Cip1 in den Restenosen war jedoch, verglichen mit PrimĂ€rstenosen, signifikant hochreguliert. Dies könnte auf eine zuvor bestehende Proliferation hinweisen, die durch einen intakten negativen Feedback-Mechanismus in den Restenosen antagonisiert wird, um eine ĂŒberschießende Proliferation zu verhindern. Hierin scheint sich vaskulĂ€res Gewebe von Malignomen zu unterscheiden, die diesem Regulationsmechanismus nicht mehr unterliegen. Auch die p21Cip1 Spiegel besaßen jedoch keinen prognostischen Wert fĂŒr die Restenoseentwicklung in PrimĂ€rlĂ€sionen.
Wir fanden weiterhin, daß die p27Kip1 Spiegel in den Atherektomiegeweben von Patienten, die mit Statinen behandelt wurden, nicht erhöht waren. Somit scheint der positive Effekt der Statine auf Atheroskleroseentwicklung beim Menschen nicht, wie in vitro gefunden, auf einer vermehrten p27Kip1 Expression zu beruhen [26; 78; 79].
Der Kollagen III Gehalt war in allen Geweben Ă€hnlich. Lediglich das Aortengewebe der Kinder hatte signifikant niedrigere Spiegel. Dies könnte mit einer erst im Laufe des Lebens stattfindenden Matrixdeposition bei intimaler Verdickung der gesamten GefĂ€ĂŸe des Menschen zusammen hĂ€ngen [90].


Mit Hilfe der Proliferationsmarker PCNA und Cdk2 bestimmten wir in allen Gruppen Ă€hnliche Spiegel, was insgesamt auf eine niedrige proliferative AktivitĂ€t, auch in den koronaren Atherektomiegeweben, hinweist. Proliferation muß jedoch zur Entwicklung vaskuloproliferativer Erkrankungen stattgefunden haben und sich so der Bestimmung in „alten“ Atherektomieproben entziehen. Antiproliferative AnsĂ€tze haben sich bereits in der PrĂ€vention vaskuloproliferativer Erkrankungen in Tiermodellen und in der Klinik etabliert.


Wir konnten in unserer Studie interessante Vergleiche verschiedener Zellzyklusaktivatoren und –inhibitoren in unterschiedlichen humanen vaskulĂ€ren Geweben aufzeigen. Der Zellzyklus wird auch in Zukunft eine wichtige SchlĂŒsselrolle fĂŒr die Behandlung und vor allem die Verhinderung vaskuloproliferativer Erkrankungen des Menschen darstellen.
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