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Inflammatory Gene Regulation in Chronic Prostatitis / Chronic Pelvic Pain Syndrome (CP/CPPS) and Prostate Cancer

Nesheim, Nils Martin


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-151496
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2020/15149/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Prostata , Ă–strogen , FlĂĽssigbiopsien , EntzĂĽndung , Co-Kultur
Freie Schlagwörter (Englisch): prostate , estrogen , liquid biopsies , inflammation , co-culture
Universität Justus-Liebig-Universität GieĂźen
Institut: Klinik fĂĽr Urologie, Kinderurologie und Andrologie; Sektion Molekulare Andrologie; Monash-University (MU) Melbourne, Faculty of Medicine, Department of Anatomy and Developmental Biology
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mĂĽndlichen PrĂĽfung: 10.02.2020
Erstellungsjahr: 2020
Publikationsdatum: 24.06.2020
Kurzfassung auf Englisch: Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome (CP/CPPS) is a chronic inflammatory disease with unclear etiology, high disease burden and increases the risk for prostate cancer (PCa) development at a later age. CP/CPPS and PCa manifest with altered sex hormone signaling and inflammatory dysregulation. Extensive characterization of the PCa stroma showed that tumor-associated macrophages (TAM), mast cells and cancer-associated fibroblasts (CAF) significantly influence disease progression. Tissue biopsies of CP/CPPS patients however are rare, and consequently the stromal contributions to CP/CPPS are less understood.
In this study, we examined liquid biopsies (blood and ejaculate) for CP/CPPS-associated changes of estradiol (E2), testosterone and their cognate receptors ERalpha and ERbeta (genes: ESR1, ESR2) as well as the androgen receptor (AR). To examine the role of stromal cells for CP/CPPS and PCa pathogenesis, we characterized mast cell lines (HMC-1/LAD2), in vitro differentiated macrophages (THP-1) and cancer-associated fibroblasts (CAF) from prostatectomy tissue.
Our results demonstrated that CP/CPPS associates with elevated E2 concentrations in seminal plasma (SP), as well as systemic (blood) and local (ejaculate) ESR1 downregulation. Stratification of CP/CPPS patients by age could additionally show that testosterone, E2 and their receptors (ERalpha, ERbeta and AR) undergo systemic downregulation in older patients (>40 years). The two mast cell lines (HMC-1/LAD2) differed considerably regarding their estrogen receptor (ERalpha, ERbeta) expression, their basal inflammatory gene expression and their response to E2-stimulation. Macrophage polarization with conditioned media (CM) showed that mast cells and primary CAF affect the macrophage response. Mast cell CM suppressed macrophage expression of transcripts from the tumoricidal M1- response (TNF and HLA-DQA1). CAF CM induced macrophage transcripts (IL-1beta and IL-10) with known associations to prostate carcinogenesis. Our co-culture experiments suggest that macrophages influence stromal/epithelial interactions and facilitate directed cell migration.
Altogether, our study helps to clarify the roles of steroid sex hormones and stromal interactions for chronic inflammatory diseases of the prostate.
Kurzfassung auf Deutsch: Chronische Prostatitis/Chronisches Beckenschmerzen-Syndrom (CP/CPPS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung mit unklarer Ätiologie, hohem Leidensdruck und begünstigt im fortgeschrittenen Alter die Entstehung des Prostatakarzinoms (PCa). CP/CPPS und PCa gehen mit Veränderungen der Steroid-Sexhormone und der Immunantwort einher. Durch ausgiebige Charakterisierung des PCa Stroma konnte außerdem gezeigt werden, dass tumor-assoziierte Makrophagen (TAM), Mastzellen und krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) den Krankheitsverlauf maßgeblich mitbestimmen. Der Einfluss stromaler Zellen auf CP/CPPS hingegen ist aufgrund des Mangels von Gewebe-Biopsien weniger gut verstanden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Flüssig-Biopsien (Blut und Ejakulat) auf CP/CPPS-assoziierte Veränderungen von Östradiol (E2), Testosteron und ihrer Rezeptoren, der Östrogen-Rezeptoren ERalpha und ERbeta (Gene: ESR1, ESR2) sowie des Androgen-Rezeptors (AR) untersucht. Um den Einfluss stromaler Zellen auf die Pathogenese von CP/CPPS und PCa zu untersuchen, wurden die Mastzell-Linien HMC-1 und LAD2, in vitro differenzierter Makrophagen (THP-1) und krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) aus Prostatektomie-Gewebe charakterisiert.
Unsere Ergebnisse zeigten, dass CP/CPPS mit einer erhöhten E2-Konzentration im Seminalplasma (SP) sowie systemischer (Blut) und organ-spezifischer (Ejakulat) ESR1 Herunterregulation assoziiert ist. Stratifizierung der CP/CPPS Patienten nach Alter konnte zudem herausstellen, dass Testosteron, E2 und ihre Rezeptoren (ERalpha, ERbeta und AR) in älteren Patienten (>40 Jahre) herunterreguliert sind. Die Mastzell-Linien (HMC-1/LAD2) unterschieden sich maßgeblich im Hinblick auf die Expression von Östrogen-Rezeptoren (ERalpha/ERbeta), der basalen Expression inflammatorisch relevanter Gene und ihrer Antwort auf E2-Stimulation. Makrophagen-Polarisation mit konditioniertem Medium (CM) zeigte darüber hinaus, dass Mastzellen und primäre CAF die Makrophagen-Antwort beeinflussen. Mastzell CM unterdrückte Makrophagen-Expression von Transkripten der tumoriziden M1-Immunantwort (TNF und HLA-DQA1). CAF CM induzierte Makrophagen-Expression von Transkripten (IL-1beta und IL-10) mit nachweislicher Assoziation zur Prostata-Karzinogenese. Unsere Co-Kultur Experimente legen nahe, dass Makrophagen die stromal/epitheliale Interaktion beeinflussen und die gerichtete Zellmigration stimulieren.
Unsere Studie trägt zum Verständnis vom Einfluss der Sexualhormone und stromaler Interaktionen auf chronisch entzündliche Erkrankungen der Prostata bei.
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