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Einfluss der HPV-assoziierten Karzinogenese auf den Glukosemetabolismus am Beispiel der Expression von LDHA bei oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen und deren prognostische Bedeutung als histologischer Marker

S├╝dwasser, Sonja


Originalveröffentlichung: (2019) Giessen : VVB Laufersweiler Verlag
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (4.848 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-150674
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2020/15067/


Universität Justus-Liebig-Universit├Ąt Gie├čen
Institut: Medizinisches Zentrum f├╝r Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
Fachgebiet: Zahnmedizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6839-4
Sprache: Deutsch
Tag der m├╝ndlichen Pr├╝fung: 10.12.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 02.04.2020
Kurzfassung auf Deutsch: Eine HPV-assoziierte Karzinogenese gilt als g├╝nstiger Prognosefaktor bei oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen. Die Infektion mit dem humanen Papillomavirus nimmt Einfluss auf den Zellmetabolismus und interagiert auch unter Normoxie mit dem sonst nur unter hypoxischen Bedingungen stabilisierten Hypoxieinduzierten Faktor 1-alpha. Dieser dimerisiert und wandert in den Zellkern der betroffenen Zelle. Dort werden verschiedene Gene des Zellmetabolismus und ÔÇôzyklus reguliert, unter anderem betroffen ist dabei der Glukosemetabolismus mit seinen Glukosetransportern (GLUT) und Enzymen (zum Beispiel LDHA). Dieser Arbeit liegt die Annahme zugrunde, dass die HPV-induzierte Ver├Ąnderung des Glukosemetabolismus zu einer erh├Âhten Expression der Laktatdehydrogenase A f├╝hrt.
Die ├ťberpr├╝fung dieser Anfangshypothese erfolgte mittels immunhistochemischer F├Ąrbung von insgesamt 74 Gewebeproben mit oder ohne HPV-assoziierter Onkogenese. Die ausgew├Ąhlten Patienten stammten allesamt aus der Klinik f├╝r Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universit├Ątsklinikums der Justus-Liebig-Universit├Ąt in Gie├čen und befanden sich w├Ąhrend eines Zeitraums vom 01.01.2000 bis zum 31.12.2016 dort in Behandlung.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein verringertes ├ťberleben von Patienten deren Gewebeproben eine starke und/oder quantitativ hohe LDHA-Expression aufwiesen. Dies spiegelt die Erkenntnisse anderer Arbeitsgruppen ├╝ber LDHA und die Auswirkungen auf Tumorzellen und ├ťberlebensraten von Patienten wieder. In der Literatur lassen sich bisher aber nur sehr wenige Zusammenh├Ąnge zwischen LDHA und einer HPV-assoziierten Karzinogenese finden. Dahingehend k├Ânnen unsere Ergebnisse einen neuen Ansatzpunkt f├╝r weitere Forschungen in dieser Richtung sein. Die Vermutung einer verst├Ąrkten Bildung von LDHA bei einer HPV-assoziierten Onkogenese lie├č sich nicht in jedem Punkt best├Ątigen. Bei HPV-positiven Tumorproben konnte immunhistochemisch zwar h├Ąufiger ein Hypoxiemuster erkannt werden, allerdings war LDHA schw├Ącher und quantitativ geringer exprimiert. Deutlich zeigte sich allerdings eine vermehrte LDHA-Expression in Gewebeproben bei erh├Âhtem Alkohol- und /oder Nikotinkonsum von Patienten des Kollektiv.
Da die LDHA-Expression, sowie die HPV-assoziierte Onkogenese von OSCC einen interessanten Ansatz f├╝r Therapiema├čnahmen bilden, sollten zuk├╝nftig weitere Untersuchungen in diesem Bereich erfolgen. Dabei sind vor allem weiterf├╝hrend der Zusammenhang einer HPV-assoziierten Tumorentwicklung und der LDHA-Expression interessant. LDHA stellt ein potentielles und vielversprechendes Ziel f├╝r die antitumorale Therapie dar. Trotz der gro├čen Anzahl pharmakologisch m├Âglicher Inhibitionswege und verschiedener Untersuchungen f├╝r LDHA-Inhibitoren in vitro, konnten nur wenige LDHA-inhibitorische Pharmazeutika klinisch ├╝berpr├╝ft werden. Diesbez├╝glich sind weitere Untersuchungen f├╝r klinisch relevante und zuk├╝nftig auch nutzbare Therapeutika n├Âtig, die auch eine m├Âgliche virale Karzinogenese in der Forschung ber├╝cksichtigen.
Kurzfassung auf Englisch: HPV-associated carcinogenesis is considered a favorable prognostic factor in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Infection with the human papillomavirus influences the cell metabolism and the hypoxia-induced factor 1-alpha, which is otherwise stabilized only under hypoxic conditions. HIF-1-alpha dimerizes and migrates to the nucleus of the affected cell. There, various genes of cell metabolism and cell cycle are regulated, i.a. glucose metabolism with its glucose transporters (GLUT) and enzymes (e.g. LDHA) is affected. This work is based on the assumption that HPVinduced changes in glucose metabolism lead to increased expression of lactate dehydrogenase A.
The examination of this initial hypothesis was carried out by immunohistochemical staining of a total of 74 tissue samples with or without HPV-associated oncogenesis. The selected patients all came from the Department of Otolaryngology of the University Hospital of the Justus Liebig University in Giessen and were there in treatment for a time period between 01/01/2000 and 12/31/2016.
The results of this work show a reduced survival of patients with tissue samples showing a strong and/or quantitatively high LDHA expression. This reflects the findings of other groups on LDHA and its impact on tumor cells and patient survival. However, in the literature only very few correlations between LDHA and HPV-associated carcinogenesis can be found so far. In this regard, our results may be a new starting point for further research in this direction. However, our assumption of increased formation of LDHA in HPV-associated oncogenesis could not be confirmed in all aspects. In HPV-positive tumor samples a hypoxia pattern was more frequently detected immunohistochemically, but LDHA-staining intensity was weaker and in area quantitatively less expressed. LDHA expression was significantly increased in tissue samples of patients with increased alcohol and/or nicotine consumption in our collective.
Since the LDHA expression as well as the HPV-associated oncogenesis of OSCC constitutes to be an interesting approach for therapeutic measures, further investigations in this area should be carried out in the future. In particular, the context of HPV-associated tumor development and LDHA expression are interesting. LDHA represents a potential and promising target for antitumoral therapy. Despite the large number of pharmacologically possible inhibition pathways in vitro and various assays for LDHA inhibitors, few LDHA inhibitory pharmaceuticals have been clinically evaluated. In this regard, further investigations are needed for clinically relevant and in the future also usable therapeutics, which also consider possible viral carcinogenesis in research.
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