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The Role of Peroxisomes in Pulmonary Fibrosis

Boateng, Eistine


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-149225
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2019/14922/

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Freie Schlagwörter (Englisch): Peroxisomes , Fibrosis , Lung , Catalase , MMP , ROS
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institute for Anatomy and Cell Biology, Division of Medical Cell Biology
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.07.2019
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 07.11.2019
Kurzfassung auf Englisch: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a devastating disease with median survival of 2.5-3.5 years after diagnosis. The causes and molecular pathogenesis of persistent extracellular matrix production and collagen deposition in idiopathic pulmonary fibrosis still remain unclear. Novel treatments for this restrictive lung disease are limited, and available ones, e.g. nintedanib and pirfenidone, only delay the progression of IPF. Molecular targets for the treatment of IPF have delineated the anti-fibrotic properties of a family of nuclear hormone receptors known as peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), amongst which the PPAR-γ isotype was mainly investigated. Only limited information is available on the roles of PPAR-α in IPF and no studies are yet available on PPAR δ/β in pulmonary fibrosis. Additionally, oxidative stress, caused by an increase of reactive oxygen species (ROS), is an important triggering factor influencing the molecular pathogenesis of IPF. The prospects of antioxidants as combined therapy with other treatment regimens for IPF and the regulatory roles of PPARs on peroxisomal genes call for the exploration of catalase function, the major antioxidative enzyme in peroxisomes, in IPF fibroblasts. Also the influence of metabolites of peroxisomal β-oxidation in the molecular pathogenesis of IPF is completely unknown. In view of this, the potential roles of PPAR-mediated peroxisomal anti-oxidative function and β-oxidation products in IPF were explored in this thesis. Using primary human lung fibroblasts from control and IPF patients as well as lung biopsies from patients and bleomycin-treated mice, the beneficial anti-fibrotic properties of PPAR-delta/β (and its combination with PPAR-γ), peroxisomal β-oxidation products and catalase were demonstrated.
In summary, PPAR-β in combination with PPAR-γ reversed the fibrotic phenotype, increased peroxisomal biogenesis and peroxisomal β-oxidation. Peroxisome-derived docosahexaenoic acid is involved in the regulation of intracellular collagen I levels and peroxisomal catalase plays important role in the regulation of intra- and extracellular collagen. The study therefore underscores potential therapeutic roles of peroxisomes in the prevention of IPF progression.
Kurzfassung auf Deutsch: Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine verheerende Krankheit mit medianer Überlebens-zeit von Patienten von 2,5 bis 3,5 Jahren nach der Diagnose. Die Ursachen und molekulare Pathogenese der persistierenden extrazellulären Matrixproduktion und Kollagenablagerung bei idiopathischer Lungenfibrose sind noch unklar. Neuartige Behandlungsstrategien für diese restriktive Lungenerkrankung sind begrenzt und verfügbare, z.B. Nintedanib und Perfirnidon, verzögern nur die weitere Progression von IPF. Molekulare Ziele für die Behandlung von IPF haben die antifibrotischen Eigenschaften einer Familie von nukleären Hormonrezeptoren, den Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs), aufgezeigt, von denen hauptsächlich der PPAR-γ-Isotyp untersucht wurde. Über die Rolle von PPAR-α in IPF sind nur begrenzte Informationen verfügbar, und es liegen noch keine Studien zu PPAR-δ/β bei Lungenfibrose vor. Darüber hinaus ist oxidativer Stress ein wichtiger auslösender Faktor, der die molekulare Pathogenese von IPF beeinflusst. Das Potential von Antioxidantien in Kombinationstherapie mit anderen Behandlungsmöglichkeiten für IPF und die regulatorische Wirkung von PPARs auf peroxisomale Gene, weisen auf die notwendige Erforschung der Katalase-Funktion- dem wichtigsten antioxidativen Enzym in Peroxisomen - in IPF-Fibroblasten hin. Darüber hinaus ist auch der Einfluss von Metaboliten der peroxisomalen β-Oxidation auf die molekulare Pathogenese von IPF völlig unbekannt. Vor diesem Hintergrund wurden in der vorliegenden Doktorarbeit die möglichen Rollen von PPAR-vermittelter peroxisomaler antioxidativer Funktion und β-Oxidationsprodukten in IPF untersucht. Unter Verwendung von primären humanen Lungenfibroblasten von Kontroll- und IPF-Patienten sowie Lungenbiopsien von Patienten und Bleomycin-behandelten Mäusen, wurden in dieser Dissertation die günstigen anti-fibrotischen Eigenschaften von PPAR-β (und seine Kombination mit PPAR-γ), peroxisomalen β-Oxidationsprodukten sowie Katalase gezeigt.
Zusammenfassend vermindert die Behandlung mit einer Kombination von PPAR-β- und PPAR-γ-Aktivatoren den fibrotischen Phänotyp, erhöht die peroxisomale Biogenese und peroxisomale β-Oxidation. Docosahexaensäure und peroxisomale Katalase sind an der Regulation des fibrotischen Phänotyps von IPF-Fibroblasten und der intrazellulären Kollagen I-Menge beteiligt, was die mögliche therapeutische Rolle von Peroxisomen zur Verbinderung der IPF-Progression.
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