Giessener Elektronische Bibliothek

GEB - Giessener Elektronische Bibliothek

The role of lamin B1 in lung cancer development and metastasis

Die Rolle von Lamin B1 bei der Entwicklung und Metastasierung von Lungenkrebs

Jia, Yanhan


Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (5.595 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-148026
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2019/14802/

Bookmark bei del.icio.us


Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Genetik
Fachgebiet: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.07.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 19.08.2019
Kurzfassung auf Englisch: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide, underscoring the importance of understanding the molecular mechanisms responsible of lung cancer initiation, progression and metastasis. One major characteristic and important diagnostic criterion for lung cancer and other neoplasias is the aberrant nuclear structure. The nuclear lamins, which are the structural component of nuclear envelope, has been shown to be critical determinants of nuclear structure, shape and genome integrity.
In the present study, we demonstrate a critical role of lamin B1 loss in facilitating lung cancer development, migration and metastasis. First, we observed significant lower levels of lamin B1 in human lung cancer tissues in comparison with normal lung tissues. Furthermore, lamin B1 haploinsufficiency is sufficient to induce spontaneous pulmonary tumor formation in mice model, suggesting that loss of lamin B1 promotes lung cancer initiation. Moreover, lamin B1 depletion triggers epithelial-mesenchymal transition (EMT) and facilitates cancer cell migration and metastasis via upregulating the receptor tyrosine kinase RET. RET upregulation upon lamin B1 silencing further activates p38 signaling pathway. Targeting both RET and its downstream target p38 repressed lamin B1 depletion mediated cancer cell migration and metastasis. Consistently, lamin B1 and RET expressions show inverse correlation in lung cancer patients.
Mechanistically, we show that loss of lamin B1 results in global decrease in H3K27me3 and reduces the occupancy of H3K27me3 at Ret promoter by disrupting the recruitment of methyltransferase EZH1 and EZH2 to the chromatin and Ret promoter, thus leading to the transcriptional activation of Ret gene. Taken together, our data demonstrate a role of lamin B1 as a tumor suppressor in lung cancer by epigenetically repressing the RET expression, prospecting a novel therapeutic strategy by targeting RET in the treatment of lung cancer patients with lamin B1 loss.
Kurzfassung auf Deutsch: Lungenkrebs ist weltweit die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Daher ist es sehr wichtig die Bedeutung des Verständnisses der molekularen Mechanismen, die für den Beginn, die Progression und die Metastasierung von Lungenkrebs verantwortlich sind, zu verstehen. Ein wichtiges charakteristisches und diagnostisches Kriterium für Lungenkrebs und andere Neoplasien ist die abweichende Kernstruktur. Es hat sich gezeigt, dass die nuklearen Lamine, die entscheidenden Determinanten der Kernstruktur, -form und -integrität des Genoms sind.
In der aktuellen Studie zeigen wir, dass die Depletion von Lamin B1 eine entscheidende Rolle bei der Krebsentwicklung, der Migration und der Metastasierung spielt. Erstens beobachteten wir einen signifikant niedrigeren Gehalt an Lamin B1 in menschlichen Lungenkrebsgeweben als das normale Lungengewebe. Darüber hinaus reicht die Lamin-B1-Haploinsuffizienz aus, um die spontane Lungentumorbildung im Mäusemodell zu induzieren, was darauf hindeutet, dass der Verlust von Lamin-B1 den Beginn und die Progression von Lungenkrebs fördert. Des Weiteren löst eine Lamin B1-Depletion den Epithelial-Mesenchymalen-Übergang (EMT) aus und fördert die Migration und Metastasierung von Krebszellen, indem die Rezeptor-Tyrosinkinase-RET hochreguliert wird. Die RET-Hochregulierung bei der Depletion von Lamin B1 aktiviert den p38-Signalweg. Das Targeting sowohl auf RET als auch auf sein nachgeschaltetes Ziel p38 unterdrückte die Lamin B1-Depletion die vermittelte Migration und Metastasierung von Krebszellen. Konsistent zeigen Lamin-B1- und -RET-Expressionen eine inverse Korrelation bei Lungenkrebspatienten.
Mechanistisch zeigen wir, dass der Verlust von Lamin B1 zu einer globalen Abnahme von H3K27me3 führt und die Belegung von H3K27me3 am Ret-Promotor verringert, indem die Rekrutierung von Methyltransferase EZH1 und EZH2 für das Chromatin und den Ret-Promotor unterbrochen wird, was zur transkriptionellen Aktivierung des Ret-Gens führt. Zusammengenommen zeigen unsere Daten eine Rolle von Lamin B1 als Tumorsuppressor bei Lungenkrebs durch epigenetische Unterdrückung der RET-Expression. Dies könnte neue therapeutische Wege eröffnen, indem RET bei der Behandlung von Lungenkrebspatienten mit Lamin B1-Depletion eingesetzt wird.
Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Publikationen ohne Print on Demand