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Thermodesinfizierter Knochen als Knochenersatzmaterial und als Trägersubstanz im Infekt : biomechanische, tierexperimentelle und in vitro Untersuchungen

Fölsch, Christian Oliver


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-139139
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2018/13913/

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Freie Schlagwörter (Englisch): allogeneic bone graft , thermodisinfection , antibiotic , infection , implant
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Habilitation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.01.2018
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 11.12.2018
Kurzfassung auf Deutsch: In der Literatur besteht keine Einigkeit über die notwendige Lagerungstemperatur von Knochenbanken. Anhand der publizierten klinischen Ergebnisse der Transplantation allogenen Knochens nach Lagerung bei Temperaturen von -20°C ergab sich kein eindeutig nachweisbarer nachteiliger Effekt im Vergleich zur Lagerung bei -80°C. Internationale Fachgesellschaften haben die empfohlene Lagerungstemperatur sukzessiv mittlerweile bis auf -20°C für die Lagerung bis zu 6 Monaten angehoben. Die Lagerung des allogenen Knochens bei -20°C im Vergleich zu -80°C hatte keine nachweisbaren negativen Einflüsse auf die Auszugskraft aus nativen und thermodesinfizierten spongiösen Knochen. Thermodesinfektion führt zu einer Denaturierung von Enzymen und bewirkt somit potenziell eine Veminderung proteolytischer Effekte im Knochentransplanat. Dies könnte gegenüber den nativen allogenen Knochentransplantaten vorteilhaft sein und die klinische Relevanz osteoinduktiver Substanzen in nativen Knochentransplantaten wird zudem kontrovers betrachtet. Somit erscheint, bei fehlendem Einfluss der gewählten Lagerungstemperaturen auf mechanische Eigenschaften des spongiösen Knochens, eine längere Lagerung der thermodesinfizierten aber auch der nativen Knochentransplanate bei -20°C bis zu 2 Jahren möglich. Der zunehmende Bedarf an allogenen Knochen dürfte einen weiter steigenden Umsatz mit resultierender geringerer Verweildauer der Transplantate in der Knochenbank bedingen. Die Lagerung der Knochentransplantate bei -20°C würde den logistischen Aufwand für den Betrieb der Knochenbank reduzieren und die Verfügbarkeit verbessern.
Verschiedene biomechanische Parameter des spongiösen Knochens werden durch die Knochenbankprozedur der Thermodesinfektion beeinflusst. Die Auszugskraft und die Torsionsfestigkeit weisen eine signifikante Reduktion gegenüber dem nativen Knochen auf. Hingegen waren eine signifikante Verminderung der Biegelast und der Kompressionsbelastung nach Thermodesinfektion nicht nachweisbar. Die thermisch bedingten Veränderungen der Knochenmatrix wirken sich unter Berücksichtigung der Anisotropie des Knochens und nur wenig abweichender absoluter Werte weitgehend gleichförmig auf die untersuchten mechanischen Qualitäten aus. Die klinische Anwendung des thermodesinfizierten allogenen Knochens erfährt durch die Reduktion der Auszugskraft bis 15% und der Torsionsfestigkeit bis 20% für die meisten Indikationen keine relevante Einschränkung im Vergleich zum nativen Knochen. Bei zementfreien Revisionsoperationen von Endoprothesen ist, aufgrund einer Verdichtung der thermodesinfizierten Spongiosa bei der Implantation, eine geringere Bedeutung der beeinflussten mechanischen Parameter anzunehmen. Ebenso ergibt sich für die Verwendung bei dorsalen Spondylodesen kein erkennbarer mechanischer Nachteil des thermodesinfizierten Knochens.
Der PMMA-Glaskeramik-Kompositzement Cortoss® zeigte im Gegensatz zu einem Calciumphosphatzement eine zelltoxische Wirkung in der simulierten Frühphase der Implantation in vitro. Die osteoblastäre Aktivität in Gegenwart von Cortoss® war innerhalb des gesamten Beobachtungszeitraums von 5 Tagen nicht nachweisbar. Eine bessere Biokompatibilität von Glaskeramikzementen im Vergleich zu PMMA-Zement wurde in anderen Untersuchungen gezeigt. Toxische und thermische Auswirkungen von Zementkomponenten im Implantatlager sowie die Ausbildung fibrösen Gewebes im Interface zwischen PMMA-Zement und Knochenlager sind beschrieben. Die klinische Relevanz der Beeinträchtigung der osteoblastären Funktion durch PMMA-Glaskeramik-Kompositzement in der Frühphase bleibt zu diskutieren. Polymerzemente mit Glaskeramik gewährleisten hingegen eine bessere Fixation im Knochen als Hydroxylapatit. Ein Zement mit Vereinigung aller gewünschten mechanischen und biologischen Eigenschaften steht noch nicht zur Verfügung. Die Verwendung allogenen Knochenersatzmaterials mit dem Potenzial ossärer Integration erscheint zur zementfreien Endoprothesenrevision vorteilhaft um das Knochenlager langfristig zu verbessern und damit die Voraussetzungen für nachfolgende Revisionen zu optimieren. Die biologischen Vorteile des thermodesinfizierten spongiösen Knochens gegenüber PMMA-Zement dürften die initial geringfügige Beeinträchtigung der mechanischen Eigenschaften in der klinischen Anwendung dauerhaft überwiegen.
Die lokale Applikation von Gentamicinpalmitat auf Titanimplantate wies im Femurmodell der Ratte eine signifikante antibakterielle Wirkung im Markraum nach und reduzierte systemische Entzündungszeichen, nachdem die geringste Bakterienanzahl zur sicheren Auslösung eines iatrogenen Infektes gewählt wurde. Histologische Veränderungen einer Osteomyelitis wurden mit der Gentamicinbeschichtung während des gesamten Zeitraums von 6 Wochen verhindert. Systemische intraperitoneale Applikation von Gentamicin zeigte in unseren Untersuchungen keine bessere Kontrolle der Bakterien als die lokale Beschichtung aber eine signifikante Wirkung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Keine der beiden Applikationsformen zeigte sich der anderen in der antibakteriellen Wirkung signifikant überlegen und die Kombination von Implantatbeschichtung und systemischer Gabe von Gentamicin führte nicht zu einer signifikanten Verbesserung der antibiotischen Wirkung mit weiterer Reduktion der Keimzahl. Als Synergieeffekt beider Applikationsformen zeigte sich eine bessere Kontrolle systemischer Infektzeichen. Serumhaptoglobin war zu verschiedenen Zeitpunkten der Untersuchung sowie nach 6 Wochen im Vergleich mit der jeweiligen antibiotischen Monotherapie signifikant erniedrigt. Die Anzahl der Bakterien, ebenso wie die Spezies, beeinflussen die Effektivität einer lokalen antibiotischen Therapie. Eine langfristige antibiotische Behandlung wird von der Gentamicinpalmitatbeschichtung entsprechend gewährleistet. Die chirurgische Infektsanierung wird jedoch als zusätzliche Maßnahme weiterhin unverzichtbar bleiben. Für isolierte ossäre Infektionen kann die alleinige lokale Anwendung eines Antibiotikums ausreichend sein, hingegen ist eine zusätzliche systemische Gabe bei ausgedehnten Befunden insbesondere in Verbindung mit Weichteilinfektionen als vorteilhaft zu betrachten. Eine kürzere Phase systemischer Applikation von Antibiotika könnte bei gleichzeitiger lokaler Implantatbeschichtung möglich sein und würde allgemeine Nebenwirkungen reduzieren und Kosten senken.
Als Träger für Antibiotika erscheinen Substanzen mit guter primärer Verankerung und potenziell knöcherner Integration sinnvoll. Die Kombination aus Gentamicinpalmitat und Gentamicinsulfat gewährleistete eine unmittelbare Freisetzung hoher Konzentrationen des Antibiotikums sowie eine ausreichend prolongierte antimikrobielle Wirkung für einen Zeitraum von 2 Wochen. Höhere und länger bestehende Wirkspiegel können in Abhängigkeit von der primär eingesetzten Konzentration des Antibiotikums erreicht werden. Die initiale Freisetzung des Gentamicins aus dem Knochen zeigte sich frühzeitiger als bei PMMA-Zement. Die komplett lösliche Trägersubstanz Palmitat ist hydrophob und fördert eine lokale Anreicherung im Markraum. Humane native Spongiosa zeigte gegenüber lyophilisierter Spongiosa keine relevant abweichende Pharmakokinetik der Antibiotika. Die initial hohe Freisetzung des Antibiotikums aus dem spongiösen Knochen ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber PMMA-Zement im Wettlauf um die Besiedlung der Implantatoberfläche bereits innerhalb der ersten Stunden nach der Implantation. In der Frühphase der ossären Integration konkurrieren Bakterien und osteoblastäre Zellen um die Besiedlung der Implantatoberfläche. Die Vermeidung von Biofilmbildung erfordert die Verhinderung einer frühzeitigen Adhäsion von Bakterien auf dem Implantat. Spätere Behandlungsmaßnahmen sind weniger erfolgversprechend. Eine knöcherne Integration von Implantaten könnte zudem eine verminderte sekundäre bakterielle Besiedlung derselben erwarten lassen. Mit lokaler Applikation von Antibiotika können antibiotische Konzentrationen deutlich oberhalb der minimal inhibitorischen Konzentration der jeweiligen Antibiogrammtestung erreicht werden und somit auch potenziell Bakterien therapiert werden, die primär als nicht sensibel für ein bestimmtes Antibiotikum eingestuft wurden. Dies kann die Effektivität der antibiotischen Therapie wesentlich verbessern. Eine Dosissteigerung kann in Abhängigkeit von der zu therapierenden Infektion notwendig sein und eine systemische Applikation erreicht die erforderlichen therapeutisch wirksamen lokalen Konzentrationen häufig nicht. Allogener Knochen kann zudem mit verschiedenen Antibiotika in variablen Konzentrationen versetzt werden. Es ergibt sich potenziell ein größeres Anwendungsspektrum als für PMMA-Zement. Eine veränderte Freisetzungskinetik nach Impaktion spongiösen Knochens ist jedoch zu berücksichtigen.
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