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Analysis of homeodomain interacting protein kinase 2 in glioblastoma multiforme

Analyse der Homeodomain interacting Protein Kinase 2 im Glioblastoma multiforme

Darici, Dogus


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-139098
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2018/13909/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): HIPK2 , Glioblastom , GBM
Freie Schlagwörter (Englisch): HIPK2 , glioblastoma , GBM
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Biochemie und Molekularbiologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.10.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 14.12.2018
Kurzfassung auf Englisch: Glioblastoma multiforme (GBM) is a primary CNS neoplasm and the most common, aggressive and malignant brain tumour in adults. Even though many studies have been performed on its pathological genetics and molecular pathways, there is currently no possible cure. The aim of this study was to investigate the role of the serine/threonine kinase homeodomain interacting protein kinase 2 (HIPK2) in the pathology of GBM. A variety of experimental approaches revealed strong variations in HIPK2 protein expression levels. My work showed that these expression changes are due to a variety of factors including gene amplification (U373 and U87 cells), mRNA expression and protein stabilities. Further proliferation experiments showed that GBM cell lines (U373, U87 and U118 cells) stop growth upon the lentiviral HIPK2-knockdown. These results suggest that at least some GBMs depend on HIPK2 for their proliferation. In parallel, this study analyzed the functional consequences of HIPK2 mutations that were detected in tumour cells. HIPK2 expression vectors carrying these mutations were generated and tested for their localization, kinase activity and for their ability to interact with the SUMO protein and the prolyl isomerase PIN1. No major differences in all these parameters were observed - this suggests that the functional role of HIPK2 in oncogenesis is due to its relative expression levels.
Kurzfassung auf Deutsch: Glioblastoma multiforme (GBM) ist eine primäre Neoplasie des zentralen Nervensystems und der häufigste, aggressivste und bösartigste Gehirntumor beim Erwachsenen. Trotz zahlreicher genetischer, molekularbiologischer Experimente, sowie klinischer Studien, gibt es zurzeit keine Möglichkeit auf Heilung. Das Ziel dieser Studie war es, die Rolle der Serin-Threonin-Kinase Homeodomain interacting protein kinase 2 (HIPK2) in der Pathogenese des GBM zu untersuchen. Die Experimente zeigten insbesondere eine fehlregulierte HIPK2 Proteinexpression und es gelang mir zu belegen, dass diese Fehlregulierung auf unterschiedliche Faktoren, wie Genamplifikation (U373 und U87 Zellen), mRNA-Expression und Proteinstabilität zurückzuführen sind. Weiterhin zeigten Proliferationsexperimente, dass GBM Zelllinien (U373, U87 und U118 Zellen) während eines lentiviralen Knockdowns von HIPK2 aufhören zu wachsen. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass das GBM Wachstum von HIPK2 abhängig ist. Gleichzeitig untersuchte ich die Auswirkungen von HIPK2 Mutationen, die bei Tumorzellen detektiert wurden. Dafür wurden HIPK2 Vektoren generiert, die diese Mutationen enthalten und die Auswirkungen auf die Lokalisation, Kinase-Aktivität und die Interaktionsfähigkeit mit SUMO Proteinen, sowie der Prolyl-Isomerase PIN1 untersucht. Hierbei zeigten sich keine großen Unterschiede in den beobachteten Parametern, weswegen sich die onkogene Rolle von HIPK2 in der relativen Expression vermuten lässt.
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