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Mechanisms of activated hepatic stellate cell removal in acute and chronic liver injury

Hassan, Reham


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-133380
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2017/13338/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.09.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 06.11.2017
Kurzfassung auf Englisch: Liver fibrosis is a wound healing process in case of repeated liver injury characterized by activation of hepatic stellate cells (HSCs) and excessive accumulation of extracellular matrix (ECM). Depending on the duration and the nature of injury, liver fibrosis can be reversible; via elimination of activated HSCs and degradation of ECM. In contrast to chronic liver injury efficient liver regeneration occurs following acute liver injury without fibrosis development. However, little is known about the state of HSCs following acute liver injury. Here, our goal was to investigate HSCs dynamics during liver injury and regeneration and to identify the mechanisms that protect against liver fibrosis. For this purpose, mouse models of acute (single dose of acetaminophen or carbon tetrachloride, CCl4) and chronic (repeated CCl4 intoxication) liver injury were used. Induction of acute liver injury by APAP or CCl4 lead to massive killing of the pericentral hepatocytes. This was associated with massive activation and infiltration of HSCs into the dead cell area. However, these activated HSCs were efficiently eliminated within a week following liver injury without fibrosis development. In contrast, moderate cell killing and activation of HSCs following repeated liver injury lead to massive accumulation of ECM and fibrosis. Next, we investigated the mechanisms of activated HSCs elimination during liver recovery following acute and chronic damage scenarios. As already known, a fraction of activated HSCs reverts back to a quiescent phenotype during fibrosis recovery and a further fraction undergoes apoptosis. This effect was associated with massive infiltration of macrophages and NK cells. In contrast, although massive infiltration of macrophages was also observed following acute liver damage at the time when activated HSCs were eliminated, there was no reversion or apoptosis. It seems that activated HSCs are eliminated via direct engulfment by macrophages. This was supported by prolonged presence of activated HSCs after macrophage depletion. However, this prolonged preserve was transient, since activated HSCs were also eliminated within two weeks after induction of acute liver injury. Further analysis identified a backup mechanism of infiltrating immune cells (mainly B, T, NK and dendritic cells) which trigger apoptosis of activated HSCs in absence of macrophages. In conclusion, the efficient macrophage response following acute liver injury prevents liver fibrosis. When macrophages are eliminated a backup mechanism of infiltrating immune cells becomes active and triggers apoptosis of activated HSCs.
Kurzfassung auf Deutsch: Die Leberfibrose ist Folge eines Wundheilungsprozesses bei wiederholten Leberbeschädigungen. Sie ist durch die Aktivierung von Sternzellen der Leber (HSC) und die übermäßige Ablagerung von extrazellulärer Matrix charakterisiert. In Abhängigkeit von Art und Intensität kann Leberfibrose reversibel sein. Im Gegensatz zu chronischer Leberschädigung regeneriert ein akuter Leberschaden ohne Fibrose. Allerdings ist nur wenig über die Bedeutung von HSC bei akuter Leberschädigung bekannt. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, den zeitlichen Verlauf der Aktivierung und Entfernung von HSC nach akuter Leberschädigung zu untersuchen und zu verstehen, warum in diesem Fall im Gegensatz zur chronischen Situation keine Fibrose entsteht. Um dieses Ziel zu erreichen wurden Mausmodelle mit akuter (einzelne hepatotoxische Dosen von Paracetamol oder CCl4) und chronischer (wiederholte Applikation von CCl4) eingesetzt. Die Verursachung akuter Leberschädigung durch Paracetamol oder CCl4 führte wie erwartet zu einer massiven zentrilobulären Nekrose von Hepatozyten. Dies ging mit einer massiven Aktivierung von HSC und deren Einwanderung in das nekrotische Areal einher. Allerdings waren diese aktivierten HSC bereits eine Woche nach Induktion der Leberschädigung nicht mehr nachweisbar. Im Gegensatz zur akuten Situation führte die wiederholte Leberschädigung zu einer starken Anhäufung extrazellulärer Matrix (ECM) und Fibrose. Daher wurde als nächstes untersucht, welche Mechanismen zur Eliminierung der HSC im akuten und chronologischen Schadensszenario führen. Wie bereits bekannt wurde bei chronischer Schädigung beobachtet, dass aktivierte HSC entweder in einen ruhenden Zustand oder in Apoptose übergehen. Dies war mit einer starken Infiltration von natürlichen Killerzellen (NKC) und Makrophagen vergesellschaftet. Im Gegensatz zur chronischen Schädigung wurde nach akuter Intoxikation ebenfalls eine starke Infiltration von Makrophagen aber keine Apoptose von HSC beobachtet. Weitere Untersuchungen ergaben starke Hinweise darauf, dass aktivierte HSC in dieser Situation durch direkte Phagozytose durch Makrophagen entfernt werden. Dies konnte durch Depletion der Makrophagen bestätigt werden, wodurch es zu einer verlängerten Präsenz der HSC kam. Trotz der verlängerten Präsenz kam es jedoch zu einer späteren Entfernung der HSC innerhalb von etwa zwei Wochen nach akuter Leberschädigung. Weitere Untersuchungen zeigten, dass in diesem Zusammenhang andere Immunzellen als
Makrophagen, nämlich B-, T-, NK- und dendritische Zellen eine Rolle spielen. In Abwesenheit von Makrophagen scheinen diese die apoptische Antwort der HSC zu verursachen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass es bei akuter Leberschädigung zu einer sehr effizienten Entfernung von aktivierten HSC durch Makrophagen kommt, wodurch Leberfibrose verhindert wird. Falls diese Makrophagenantwort eliminiert wird, kommt es zu einem Ersatzmechanismus infiltrierender Immunzellen, wodurch Apoptose von HSC verursacht wird.
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