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Faktoren der Tumorbiologie bei peripheren Nervenscheidentumoren : eine vergleichende immunhistochemische Studie bei Mensch und Hund

Factors of tumour biology in peripheral nerve sheath tumours : a comparative immunohistochemical study in human and dog

Püschel, Louisa


Originalveröffentlichung: (2017) Giessen : VVB Laufersweiler Verlag
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (34.436 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-130311
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2017/13031/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Pathologie; Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Neuropathologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6553-9
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.02.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 11.09.2017
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Dissertation hatte zum Ziel, sporadische canine maligne periphere Nervenscheidentumore (cMPNST) mit NF1-assoziierten humanen malignen peripheren Nervenscheidentumoren anhand verschiedener Kriterien (Klinik, Histomorphologie, Verhalten, Immunreaktivität) zu vergleichen. Darüber hinaus sollte die zelluläre Zusammensetzung (Schwann-Zellen, Fibroblasten, Perineurialzellen, Mastzellen) der humanen peripheren Nervenscheidentumore (PNST) und cMPNST quantifiziert und ihre mögliche Rolle für die Tumorprogression untersucht werden. Ferner war ein Ziel, diagnostische Immunmarker (GFAP, NGFR, Claudin-1, Periaxin, α-SMA) auf ihre Spezifität für cMPNST hin zu untersuchen. Des Weiteren wurden humane PNST in verschiedene Subgruppen eingeteilt. Deren Existenz sollte nachgewiesen und Hinweise auf ihre Histogenese sollten gesammelt werden. Letztendlich war es ein Ziel, zelluläre Signalwege in humanen NF1-assoziierten Tumoren zu untersuchen und ihren Beitrag zur Tumorbiologie aufzuzeigen.
Es wurden 75 canine MPNST aus dem Institut für Veterinär-Pathologie der Justus-Liebig-Universität in Gießen und 520 humane PNST aus dem Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf immunhistochemisch untersucht. Aus den humanen Proben wurden 11 Tissue-Microarrays (TMA) hergestellt, die caninen Proben wurden einzeln gefärbt.
Im Vergleich der humanen und caninen MPNST wurden durchgängig Unterschiede aufgedeckt. Die humanen MPNST verhielten sich maligner als die cMPNST und auch in Bezug auf klinische, histologische und immunhistochemische Parameter wichen beide Entitäten deutlich voneinander ab. Die abschließende Bewertung kommt zu dem Ergebnis, dass cMPNST kein Forschungsmodell für NF1-assoziierte hMPNST sein können.
Humane periphere Nervenscheidentumore sind Schwann-Zell-Tumore und keine zusammengesetzten, so genannte compound-Tumore, wie vielfach in der Literatur angegeben. Die anderen Zellfraktionen (Fibroblasten, Perineurialzellen und Mastzellen) machen nur einen kleinen Anteil an der Gesamtzellzahl aus. Ferner tragen Mastzellen nicht zur malignen Progression der plexiformen Neurofibrome zum malignen peripheren Nervenscheidentumor bei.
Für die Diagnose von caninen MPNST wurde von den Immunmarkern GFAP, NGFR und Claudin-1 eine sehr gute bis gute Sensitivität nachgewiesen. Ferner wurde in dieser Studie gezeigt, dass cMPNST auch eine Immunreaktivität für α-SMA, ebenso wie hMPNST mit divergenter Differenzierung, zeigen können. Die Spezifität der besagten Marker muss noch an anderer Stelle an caninen Hämangioperizytomen und Fibrosarkomen, den Differenzialdiagnosen von cMPNST, untersucht werden.
Humane NF1-assoziierte PNST können in zwei Hauptgruppen unterteilt werden, das dermale Neurofibrom, das lebenslang gutartig bleibt und das plexiforme Neurofibrom (PNF). Das PNF könnte sich entweder zum bösartigen MPNST weiter entwickeln oder gutartig bleiben und sich bei Auflösung des Perineuriums über die Zwischenform des plexiform-diffusen zum diffusen Neurofibrom weiter entwickeln.
In Bezug auf die zellulären Signalwege in humanen PNST leisten sowohl Wachstumsfaktorrezeptoren, Transkriptionsfaktoren als auch der Neurofibromin-Signalweg einen Beitrag zur Tumorbiologie. Für die maligne Progression der plexiformen Neurofibrome zum MPNST scheint der NRG1–ErbB2/3-Signalweg eine besonders wichtige Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen müssen folgen um diese Ergebnisse zu verifizieren.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this dissertation was to compare sporadic canine malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNST) and NF1-associated human MPNST along different criteria (clinic, histomorphology, behaviour, immunoreactivity). Furthermore, we wanted to quantify the cellular components (schwann cells, fibroblast, perineurial and mast cells) of human peripheral nerve sheath tumours (PNST) and canine MPNST and analyse their potential role in tumour progression. Moreover one objective was to investigate diagnostic immunomarkers (GFAP, NGFR, claudin-1, Periaxin, α-SMA) with regards to their specificity for cMPNST. In addition, human PNST were sorted into subgroups. We aimed at proving their existence and collect hints for their histogenesis. Finally, cellular signalling pathways in human NF1-associated tumours were investigated in order to show their contribution to tumour biology.
75 canine MPNST samples of the Institute of Veterinary Pathology of the Justus-Liebig-University in Gießen and 520 human PNST samples of the Institute of Neuropathology of the Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf were examined immunohistochemically.
11 Tissue Microarrays (TMA) where produced from the human specimens, the canine samples were stained individually.
The comparison of the human and canine MPNST revealed a number of differences. The human MPNST behaved more malignant than the cMPNST and also in terms of clinical, histological and immunohistochemical parameters both entities differed clearly. The final assessment hence concludes that cMPNST are not suitable as a research model for NF1-associated MPNST.
Human peripheral nerve sheath tumours are schwann cell tumours and no so-called compound-tumours. Other cell fractions (fibroblasts, perineurial and mast cells) constitute just a small portion of the overall cell count. Furthermore, mast cells do not contribute towards the malignant progression of plexiform neurofibromas into malignant peripheral nerve sheath tumours.
For the diagnosis of canine malignant peripheral nerve sheath tumours (cMPNST) the immunomarkers GFAP, NGFR and Claudin-1 showed a very good or good sensitivity. Moreover, in this study it was shown that cMPNST can be immunoreactive for α-SMA. The specificity of this marker will have to be investigated in further studies with hemangioperizytoma and fibrosarcoma, the differential diagnosis of cMPNST.
Human NF1-associated PNST can be classified into two main subgroups: The dermal neurofibroma which remains benign lifelong, and the plexiform neurofibroma. The plexiform neurofibroma could progresses into a malignant peripheral nerve sheath tumour or stay benign and could evolve into a diffuse neurofibroma via the intermediate form of the plexiform-diffuse neurofibroma.
Growth factor receptors, transcriptional factors as well as the neurofibromin-signalling pathways contribute to the tumour biology of PNST. The signalling path of NRG1-ErbB2/3 seems to play a central role for the malignant progression of plexiform neurofibromas into MPNST. Further studies still have to confirm these results.
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