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PTPIP51 and its regulation in tumour cells

Petri, Meike Katinka


Originalveröffentlichung: (2017) Gießen : VVB Laufersweiler Verlag
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (17.525 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-125947
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2017/12594/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institute of Anatomy and Cell Biology
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6545-4
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.03.2016
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 27.03.2017
Kurzfassung auf Englisch: To sum up, PTPIP51 is overexpressed in prostate carcinoma compared to benign prostate hyperplasia and in glioblastoma WHO grade IV compared to WHO grade II astrocytoma. In both tumour entities PTPIP51 shows a tissue specific expression profile.
For the first time we could link the methylation status of PTPIP51 in prostate carcinoma and benign prostate hyperplasia to the observed altered expression profiles. Here we found a hypomethylation in prostate cancer, which was not seen in benign prostate hyperplasia. This probably explains the higher expression of PTPIP51 in PCa in comparison to BPH on protein level which is reflected on the mRNA level.
The interaction of PTPIP51 with 14-3-3beta was identified to lead to a ternary complex with cRAF (Raf1) stimulating the downstream effector of the EGFR/MAPK signaling-pathway. This pathway plays an essential role in cell proliferation and migration, which is especially crucial for the progression of carcinoma. The co-localization of PTPIP51 with 14-3-3beta, Raf-1 and PTP1B was as well identified in prostate carcinoma as in glioblastoma. These findings underline the important role of PTPIP51 in the EGFR/MAPK pathway in cancer.
PTP1B is expressed in the investigated tumour samples displaying a similar cellular distribution comparable to that of PTPIP51. As PTP1B regulates the phosphorylation status of PTPIP51, which in turn regulates the interaction of PTPIP51 with 14-3-3beta, we postulate a changed interaction profile of PTPIP51 in tumours.
Glioblastoma overexpress EGFR as well as the mutant form EGFRvIII. Therefore, the regulatory potential of PTPIP51 on the downstream part of the EGFR/MAPK pathway was investigated in glioblastoma cells. Interestingly, we were able to demonstrate a direct correlation between the successful inhibition of EGFR by the tyrosine kinase inhibitor Gefitinib treatment led to downregulated expression of PTPIP51 and 14-3-3beta on protein level and a changed interaction profile, emphasizing the important influence of PTPIP51 on EGFR signaling in tumours.
In summary, these investigations present an important basis for numerous following studies of PTPIP51 regulation in tumours. Of particular interest is the functional implication of PTPIP51 in neuroepithelial tumours and its clinical relevance as molecular marker in staging or as a target in new therapy strategies.
Kurzfassung auf Deutsch: Zusammenfassend läßt sich festhalten, dass PTPIP51 sowohl in Prostata Karzinomen verglichen mit benigner Prostata Hyperplasie, als auch in Glioblastomen WHO °IV verglichen mit WHO Grad II Astrozytomen eine erhöhte Expression aufweist. In beiden Tumorentitäten weißt PTPIP51 eine gewebespezische Expressionsverteilung auf, die in den vorgelegten Publikationen zum ersten Mal beschrieben wurde.
In Prostata Karzinomen konnten wir erstmalig einen hypomethylierten Status der Promotorregion des PTPIP51 Gens nachweisen, welche in der benignen Prostata Hyperplasie nicht nachweisbar war. Dies ist eine mögliche Basis für die Überexpression von PTPIP51 in Prostata Karzinomen.
Über die Interaktion mit 14-3-3beta bildet PTPIP51 einen Komplex mit Raf-1, was über Raf-1 vermittelt den EGFR/MAPK Signalweg stimuliert. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Proliferation und Migration. Dies sind Prozesse, die essentiell für die Progression von Karzinomen sind. Die Co-Lokalisationen von PTPIP51 mit14-3-3beta, Raf-1 und PTP1B konnten sowohl im Prostata Karzinom als auch im Glioblastom nachgewiesen werden. Dies weist auf eine zentrale Rolle des PTPIP51 im EGFR/MAPK Signalweg der Karzinome hin.
PTP1B weist ein ähnliches Verteilungsmuster wie PTPIP51 in den untersuchten Karzinomen auf. Über die Interaktion der PTP1B mit PTPIP51 wird PTPIP51 dephosphoryliert, was wiederum die Interaktion des PTPIP51 mit Raf1 reguliert und somit zu einer erhöhten Aktivierung des MAPK Signalweges in den Karzinomen führt.
Da eine Überexpression von EGFR sowie die Expression einer dauerstimulierten mutierten Form des EGF-Rezeptors, EGFRvIII, besonders in der Pathogenese von Glioblastomen eine Rolle spielt, war ein zentraler Punkt der Untersuchungen die Frage nach der Regulation von PTPIP51 und dem EGFR/MAPK Signalweg in Glioblastomzellen. Es ließ sich ein direkter Zusammenhang zwischen der erfolgreichen Hemmung des EGFR durch den Tyrosin Kinase Inhibitor Gefitinib und der Expression von PTPIP51 auf Proteinebene, sowie ein verändertes Interaktionsprofil nachweisen.
Diese Arbeiten bilden die Basis für weitere interessante Studien zu PTPIP51. Von besonderem Interesse ist die Beteiligung von PTPIP51 an neuroepithelialen Tumoren und dessen Rolle als molekularer Marker oder Angriffspunkt für klinisch relevante Interventionen, die letztendlich zu einem möglichen Therapieansatz führen könnten.
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