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Restenosephänomene in Arterien : die besondere Rolle von Insulinrezeptorsubstrat-2 in glatten Muskelzellen

Restenosis phenomena in arteries : the special role of insulin receptor substrate 2 in smooth muscle cells

Blank, Nicole


Originalveröffentlichung: (2016) Giessen : VVB Laufersweiler Verlag
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (6.131 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-121190
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2016/12119/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Insulinrezeptorsubstrat , Neointima , PTCA , Restenose , Diabetes
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Anatomie, -Histologie und -Embryologie; Universität Köln, Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie und Präventivmedizin
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6451-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.05.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 21.06.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Die Restenose ist eine der häufigsten Komplikationen nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA). Vor allem Diabetes mellitus Patienten leiden an einem erhöhten Risiko an einer Restenose zu erkranken. Dabei ist nicht klar, inwieweit ein zumindest intermittierend auftretendes verstärktes Insulin-/IGF-1-Signal pathophysiologisch bedeutsam ist. Da IRS-Proteine sowohl den PI3K-Weg als auch den MAPK-Weg aktivieren und beide Wege in eine Aktivierung von mTOR münden, stellen IRS-Proteine möglicherweise eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Restenosebildung dar. Deswegen wurde eine Maus generiert, die in glatten Gefäßmuskelzellen eine Überexpression von IRS-2-Protein zeigte, indem eine Maus mit einem IRS-2-Transgen und einer vorangehenden loxP-flankierten Stopkassette und eine Maus, die die Cre-Rekombinase unter dem SM22-Promoter exprimiert, gekreuzt wurden. Eine basal verstärkte Insulin-/IGF-1-Signaltransduktion konnte sowohl in Aorten als auch in isolierten glatten Gefäßmuskelzellen gezeigt werden.
Phänotypisch entwickelten sich die IRS-2-überexprimierenden Mäuse bis auf eine Vergrößerung des Herzens, die durch die dort promoterbedingt ebenfalls auftretende IRS-2-Überexpression erklärt werden kann, wie die Kontrolltiere. Insbesondere der histologische Aufbau der Arterien und die Glukose- bzw. Insulintoleranztests zeigten keine Auffälligkeiten. Durch eine Ballondilatation wurde ein arterielles Remodeling in der Arteria carotis communis induziert. Die Stärke der Neointimabildung wurde durch serielle histologische Schnitte ausgewertet und konnte in den COOE-Mäusen deutlich dargestellt werden. Die IRS-2OE-Mäuse zeigten allerdings keine Neointimabildung trotz sichtbarer Dilatation des Gefäßes. In vitro proliferierten IRS-2-überexprimierende isolierte glatte Gefäßmuskelzellen schneller als die entsprechenden Kontrollzellen, sowohl IRS-1-Knock-out- als auch IRS-2-Knock-out-Zellen, diese jedoch langsamer. Da laut verfügbarer Literatur Proliferation, Migration und Zellüberleben durch den PI3-Kinase Signalweg gleichsinnig reguliert werden, muss angenommen werden, dass die Zellkultur die Situation in vivo nur sehr eingeschränkt darstellen kann.
Die Überexpression von IRS-2-Protein in glatten Gefäßmuskelzellen schützt vor der Bildung einer Neointima. Der Mechanismus ist am ehesten im Zusammenspiel verschiedener Zelltypen zu sehen, wie z.B. der in diesem Rahmen vorkommenden Entzündungsreaktion, und bedarf weiterer Klärung anhand neuer experimenteller Modelle.
Kurzfassung auf Englisch: Restenosis is a major complication after percutaneous transluminal angioplasty (PTA). Diabetes mellitus patients in particular have an increased risk of developing restenosis. It is not clear how a least intermittently reinforced Insulin-/IGF-1-signaling is pathophysiologically significant. Since IRS proteins activate both the PI3K pathway and the MAPK pathway and o both ways result in the activation of mTOR, IRS proteins potentially represent a key role in the pathogenesis of restenosis formation. Therefore a mouse with a vascular smooth muscle cell-specific overexpression of IRS-2 was created by crossing a mouse with an IRS-2 transgene and a preceding loxP flanked stop cassette with a mouse that expresses the Cre recombinase under the SM22 promoter. An increased basal Insulin-/IGF-1-signal was shown in aortic and isolated vascular smooth muscle cells.
Phenotypically the IRS-2-overexpressing mice developed similar to the control animals, except for an enlargement of the heart, which can be explained by the promoter that is reportedly active in smooth muscle cells and cardiomyocytes. In particular, the histological structure of the arteries and the glucose and insulin tolerance tests showed no abnormalities. An arterial remodeling in the common carotid artery was induced by balloon dilatation. The thickness of neointima formation was evaluated by serial histological sections and could be clearly shown in the COOE mice. The IRS-2OE mice showed, however, no neointima despite visible dilatation of the vessel. IRS-2-overexpressing isolated vascular smooth muscle cells proliferated faster in vitro than the corresponding control cells, but both IRS-1-knockout as well as IRS-2-knockout cells proliferated slower. According to the literature, proliferation, migration and cell survival are regulated by the PI3-kinase pathway concordantly, it must be assumed that monocultures of isolated smooth muscle cells may not reflect the in vivo situation.
Overexpression of IRS-2 in vascular smooth muscle cells protects against the formation of a neointima. The mechanism lies most likely in the interaction of different cell types, such as the inflammatory reaction occurring in this context, and requires further clarification on the basis of new experimental models.
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