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Pathomechanismen der Schlafapnoe im Mausmodell : Rolle der endothelialen und induzierbaren NO-Synthase

Kraut, Simone


Originalveröffentlichung: (2014) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (8.373 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-108493
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/10849/

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Universität Justus-Liebig-UniversitĂ€t Gießen
Institut: Klinische Pathophysiologie und klinische Laboratoriumsdiagnostik
Fachgebiet: VeterinÀrmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
Sprache: Deutsch
Tag der mĂŒndlichen PrĂŒfung: 16.02.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 28.04.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom des Menschen ist eine weitverbreitete Erkrankung, die durch Episoden intermittierender HypoxĂ€mie charakterisiert ist. Chronisch intermittierende Hypoxie ist ein wichtiger Risikofaktor fĂŒr die Entstehung kardiovaskulĂ€rer Erkrankungen, darunter arterielle und pulmonale Hypertonie. Die PH ist eine schwerwiegende Erkrankung mit schlechter Prognose, die in einer kardialen Dysfunktion mit terminaler rechtsventrikulĂ€rer Dekompensation gipfeln kann. Weiterhin kann systemischer Bluthochdruck zu einer linksventrikularen Hypertrophie fĂŒhren, die zu einer systolischen und diastolischen EinschrĂ€nkung der Herzfunktion mit nachfolgender Herzinsuffizienz fĂŒhren kann. Momentan ist noch keine medikamentöse Therapie zur Behandlung des OSAS verfĂŒgbar. Die derzeitigen Behandlungsmethoden fĂŒhren zwar zu einer Verbesserung der Symptome, jedoch ist darunter keine Therapie, die von allen Patienten akzeptiert wird und die die Ursachen der Entstehung der Herzkreislauferkrankung, der wesentlichen Todesursache, beseitigt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle von eNOS und iNOS in der Pathogenese der Herzkreislauferkrankung, darunter die arterielle und pulmonale Hypertonie, bei dem Krankheitsbild OSAS aufzuklĂ€ren. Dazu wurden eNOS und iNOS KO MĂ€use im Tiermodell der chronisch intermittierenden Hypoxie untersucht. TĂ€gliche Blutdruckmessungen, echokardiographische und histologische Untersuchungen sowie die Ermittlung unterschiedlicher Parameter zur Analyse der Herzhypertrophie zeigten, dass eNOS KO MĂ€use bereits unter Normoxie eine Dysfunktion des Herzens aufweisen, welche sich unter CIH weiter verschlechtert. Weiterhin zeigen diese MĂ€use schon zu Beginn der Studie eine Hypertonie, welche sich allerdings unter CIH-Exposition nicht weiter verstĂ€rkte. Stattdessen war ein Blutdruckabfall, besonders des systolischen Blutdruckes zu erkennen. Allerdings ging dem Blutdruckabfall der CIH-exponierten eNOS KO MĂ€use ein leichter Anstieg des Blutdruckes (insbesondere des diastolischen Blutdruckes) voraus. Im Gegensatz zu den Ergebnissen der eNOS KO MĂ€use fĂŒhrte die Deletion von iNOS im Mausmodell der CIH zu einer protektiven Wirkung auf die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie bzw. eines kardialen PhĂ€notyps. Außerdem zeigten die morphologische Analysen der LungengefĂ€ĂŸe, dass die iNOS KO MĂ€use ein geringeres pulmonales Remodeling aufweisen und damit eine weniger stark ausgeprĂ€gte PH entwickeln als die WT MĂ€use. Die positive Wirkung der Deletion von iNOS auf das Herz wird durch die Ergebnisse der westernblot-Analysen noch erhĂ€rtet. So spricht die erhöhte Proteinexpression von iNOS und in geringerem Maße auch von eNOS im Herzen dafĂŒr, dass die Überexpression dieser Isoformen im Rahmen der CIH entscheidend an der Ausbildung des kardialen PhĂ€notyps beteiligt sind.
Kurzfassung auf Englisch: Obstructive sleep apnoea syndrome is a common disorder which is characterized by intermittent episodes of hypoxemia. Chronic intermittent hypoxia is an important risk factor for the pathogenesis of cardiovascular diseases like high systemic blood pressure and PH. Pulmonary hypertension is a severe disease with poor prognosis which can result in dysfunction and ultimately decompensation of the right heart. Furthermore, systemic hypertension can cause left ventricular hypertrophy, which can lead to a reduction of systolic and diastolic cardiac function with subsequent heart failure. To date, no drug therapy for the treatment of OSAS exists. Current treatments improve symptoms, but there is no therapy that is accepted by all patients and that eliminates cardiovascular disease, the main cause of death of OSAS patients.
The aim of the present study was to investigate the role of eNOS and iNOS in the pathogenesis of cardiovascular disease, including pulmonary and systemic hypertension due to OSAS. For that purpose eNOS and iNOS knockout mice were investigated in an animal model of chronic intermittent hypoxia, a commonly used model to study OSAS. Daily blood pressure measurements, echocardiographic and histological studies, as well as the determination of different heart ratios showed that eNOS knockout mice exhibit a dysfunction of the heart in normoxia, which worsens further under conditions of CIH. In contrast, the deletion of iNOS in the mouse model of CIH leads to a protective effect on the development of systemic hypertension and cardiac function. Furthermore, the morphological analyses of pulmonary vessels reveal that iNOS knockout mice have minor pulmonary remodeling and therefore develop a less severe PH than WT mice. The positive effect on the heart, caused by deletion of iNOS, was confirmed by the results of the protein expression analysis. Thus, the increased protein expression of iNOS and to a lesser extent of eNOS in the heart suggests that the development of the cardiac phenotype concerning OSAS may be partly due to a pathological expression of eNOS and iNOS.
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