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Zur Bedeutung der Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin am Beispiel des MDR1-Gendefektes beim Hund

Geyer, Joachim


Originalveröffentlichung: (2014) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (9.091 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-108126
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/10812/


Universität Justus-Liebig-Universit√§t Gie√üen
Institut: Institut f√ľr Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Habilitation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6141-8
Sprache: Deutsch
Tag der m√ľndlichen Pr√ľfung: 01.01.2012
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 04.04.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Die Pharmakogenetik untersucht, inwieweit Variationen in Genen, welche die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozesse eines Arzneistoffes kontrollieren f√ľr die interindividuellen Unterschiede in der Arzneistoffwirkung oder dem vermehrten Auftreten unerw√ľnschter Arzneistoffwirkungen verantwortlich sind. Die pharmakogenetische Forschung hat in der Humanmedizin in den vergangenen 10-20 Jahren gro√üe Fortschritte erzielt, wobei die auf eine personalisierte Medizin ausgerichtete Ber√ľcksichtigung genetischer Variabilit√§ten bisher nur in wenigen F√§llen fest in den klinischen Alltag integriert wurde. Trotz des enormen Zuwachses an genetischen Informationen f√ľr die Haus- und Nutztiere in den letzten Jahren, steckt die Pharmakogenetik in der Veterin√§rmedizin noch in den Kinderschuhen. Dabei ist der Grad der interindividuellen Variabilit√§t f√ľr Tierspezies genauso hoch zu bewerten wie f√ľr den Menschen. Dar√ľber hinaus hat die Pharmakogenetik in der Veterin√§rmedizin ein noch viel gr√∂√üeres Aufgabenfeld zu betrachten, welches auch spezies- und rassespezifische Besonderheit in der Wirksamkeit und Vertr√§glichkeit von Arzneistoffen beinhaltet. Als ein prominentes Beispiel f√ľr die Bedeutung der Pharmakogenetik in der Veterin√§rmedizin wurde im Rahmen der vorliegenden Habilitationsschrift der MDR1- Gendefekt beim Hund untersucht. Hierbei handelt es sich um eine 4-Basendeletion im MDR1-Gen, welche in homozygoter Auspr√§gung zu einem kompletten Funktionsverlust des MDR1-Arzneistofftransporters f√ľhrt. Da dieser insbesondere in der Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung ist, um die Penetration lipophiler Arzneistoffe in das Gehirn zu blockieren, kommt es bei Hunden mit homozygotem MDR1-Gendefekt zum Auftreten einer multiplen Arzneistoff√ľberempfindlichkeit. Diese √§u√üert sich z.B. bei der Applikation von 0,2 mg/kg Ivermectin in einer lebensbedrohlichen Intoxikation mit neurologischen Symptomen wie Ataxie, ZNS-Depression, Stupor und Koma. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wurden neue PCR-basierte Verfahren etabliert, welche heute in der molekulargenetischen Routinediagnostik eingesetzt werden. Systematische Untersuchungen der Hundepopulation auf das Vorkommen und die H√§ufigkeit des MDR1- Gendefektes haben gezeigt, dass weltweit mehr als 10 Hunderassen mit unterschiedlicher H√§ufigkeit (Allelfrequenz in %) betroffen sind: Collie (55-57%), Longhaired Whippet (42%), Shetland Sheepdog (7-35%), Mini Australian Shepherd (20-26%), Silken Windhound (18%), McNab (17%), Australian Shepherd (17-46%), W√§ller (17-19%), Wei√üer Sch√§ferhund (14%), Old English Sheepdog (1-11%), English Shepherd (7%), Deutscher Sch√§ferhund (6%), Border Collie (1-2%). Dar√ľber hinaus sind Mischlingshunde von dem MDR1-Gendefekt betroffen, selbst wenn sie keinerlei √Ąhnlichkeit zu einer der genannten Rassen erkennen lassen. In der vorliegenden Arbeit werden einige F√§lle beschrieben, bei welchen Hunde mit homozygotem MDR1-Gendefekt gravierende Arzneistoffvergiftungen erlitten haben. Dabei wurden z.B. die Makrozyklischen Laktone Ivermectin, Doramectin oder Moxidectin entweder therapeutisch angewendet oder im Rahmen der Pferde-Entwurmung von den Hunden aufgenommen. Derzeit steht kein spezifisches Antidot f√ľr diese Vergiftung zur Verf√ľgung. Therapeutisch hat sich aber neben einer symptombasierten Therapie die Infusion einer Lipidemulsion √ľber mehrere Tage als g√ľnstig erwiesen. Aus der Klinik ist bekannt, dass Ivermectin, Moxidectin, Milbemycinoxim und Selamectin bei Hunden mit MDR1-Gendefekt in ganz unterschiedlichen Dosierungen neurotoxische Symptome ausl√∂sen. Dies wurde in Versuchen an mdr1-defizienten M√§usen experimentell n√§her untersucht. Dabei zeigte sich, dass Moxidectin bei gleichem Eindringverm√∂gen in das Gehirn ein etwa 3-fach geringeres neurotoxisches Potenzial aufweist als Ivermectin. Milbemycinoxim zeigte dagegen nur eine geringe Permeation ins Gehirn und hat im Vergleich zu Ivermectin ein 200-fach geringeres neurotoxisches Potenzial. Selamectin gelangt bei mdr1-defizienten M√§use zwar signifikant mehr in das Gehirn, l√∂st aber bei der Maus bis zu einer Dosierung von 40 mg/kg keine neurotoxischen Symptome aus. Hunde mit MDR1-Gendefekt zeigen auch eine erh√∂hte Empfindlichkeit gegen√ľber Zytostatika wie Vincristin und Doxorubicin, welche beim Hund z.B. zur Therapie des malignen Lymphoms eingesetzt werden. Aber auch bei Hunden mit einem niedrigen basalen MDR1-Expressionsniveau steigt w√§hrend der Chemotherapie die toxische Wirkung auf das blutbildende System und den Gastrointestinaltrakt an. Neben den genannten Arzneistoffgruppen steht bei Hunden mit MDR1-Gendefekt die therapeutische Sicherheit von zahlreichen weiteren Arzneistoffen in Frage. Dies muss in Zukunft in kontrollierten klinischen Studien weiter untersucht werden.
Kurzfassung auf Englisch: Die Pharmakogenetik untersucht, inwieweit Variationen in Genen, welche die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozesse eines Arzneistoffes kontrollieren f√ľr die interindividuellen Unterschiede in der Arzneistoffwirkung oder dem vermehrten Auftreten unerw√ľnschter Arzneistoffwirkungen verantwortlich sind. Die pharmakogenetische Forschung hat in der Humanmedizin in den vergangenen 10-20 Jahren gro√üe Fortschritte erzielt, wobei die auf eine personalisierte Medizin ausgerichtete Ber√ľcksichtigung genetischer Variabilit√§ten bisher nur in wenigen F√§llen fest in den klinischen Alltag integriert wurde. Trotz des enormen Zuwachses an genetischen Informationen f√ľr die Haus- und Nutztiere in den letzten Jahren, steckt die Pharmakogenetik in der Veterin√§rmedizin noch in den Kinderschuhen. Dabei ist der Grad der interindividuellen Variabilit√§t f√ľr Tierspezies genauso hoch zu bewerten wie f√ľr den Menschen. Dar√ľber hinaus hat die Pharmakogenetik in der Veterin√§rmedizin ein noch viel gr√∂√üeres Aufgabenfeld zu betrachten, welches auch spezies- und rassespezifische Besonderheit in der Wirksamkeit und Vertr√§glichkeit von Arzneistoffen beinhaltet. Als ein prominentes Beispiel f√ľr die Bedeutung der Pharmakogenetik in der Veterin√§rmedizin wurde im Rahmen der vorliegenden Habilitationsschrift der MDR1- Gendefekt beim Hund untersucht. Hierbei handelt es sich um eine 4-Basendeletion im MDR1-Gen, welche in homozygoter Auspr√§gung zu einem kompletten Funktionsverlust des MDR1-Arzneistofftransporters f√ľhrt. Da dieser insbesondere in der Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung ist, um die Penetration lipophiler Arzneistoffe in das Gehirn zu blockieren, kommt es bei Hunden mit homozygotem MDR1-Gendefekt zum Auftreten einer multiplen Arzneistoff√ľberempfindlichkeit. Diese √§u√üert sich z.B. bei der Applikation von 0,2 mg/kg Ivermectin in einer lebensbedrohlichen Intoxikation mit neurologischen Symptomen wie Ataxie, ZNS-Depression, Stupor und Koma. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wurden neue PCR-basierte Verfahren etabliert, welche heute in der molekulargenetischen Routinediagnostik eingesetzt werden. Systematische Untersuchungen der Hundepopulation auf das Vorkommen und die H√§ufigkeit des MDR1- Gendefektes haben gezeigt, dass weltweit mehr als 10 Hunderassen mit unterschiedlicher H√§ufigkeit (Allelfrequenz in %) betroffen sind: Collie (55-57%), Longhaired Whippet (42%), Shetland Sheepdog (7-35%), Mini Australian Shepherd (20-26%), Silken Windhound (18%), McNab (17%), Australian Shepherd (17-46%), W√§ller (17-19%), Wei√üer Sch√§ferhund (14%), Old English Sheepdog (1-11%), English Shepherd (7%), Deutscher Sch√§ferhund (6%), Border Collie (1-2%). Dar√ľber hinaus sind Mischlingshunde von dem MDR1-Gendefekt betroffen, selbst wenn sie keinerlei √Ąhnlichkeit zu einer der genannten Rassen erkennen lassen. In der vorliegenden Arbeit werden einige F√§lle beschrieben, bei welchen Hunde mit homozygotem MDR1-Gendefekt gravierende Arzneistoffvergiftungen erlitten haben. Dabei wurden z.B. die Makrozyklischen Laktone Ivermectin, Doramectin oder Moxidectin entweder therapeutisch angewendet oder im Rahmen der Pferde-Entwurmung von den Hunden aufgenommen. Derzeit steht kein spezifisches Antidot f√ľr diese Vergiftung zur Verf√ľgung. Therapeutisch hat sich aber neben einer symptombasierten Therapie die Infusion einer Lipidemulsion √ľber mehrere Tage als g√ľnstig erwiesen. Aus der Klinik ist bekannt, dass Ivermectin, Moxidectin, Milbemycinoxim und Selamectin bei Hunden mit MDR1-Gendefekt in ganz unterschiedlichen Dosierungen neurotoxische Symptome ausl√∂sen. Dies wurde in Versuchen an mdr1-defizienten M√§usen experimentell n√§her untersucht. Dabei zeigte sich, dass Moxidectin bei gleichem Eindringverm√∂gen in das Gehirn ein etwa 3-fach geringeres neurotoxisches Potenzial aufweist als Ivermectin. Milbemycinoxim zeigte dagegen nur eine geringe Permeation ins Gehirn und hat im Vergleich zu Ivermectin ein 200-fach geringeres neurotoxisches Potenzial. Selamectin gelangt bei mdr1-defizienten M√§use zwar signifikant mehr in das Gehirn, l√∂st aber bei der Maus bis zu einer Dosierung von 40 mg/kg keine neurotoxischen Symptome aus. Hunde mit MDR1-Gendefekt zeigen auch eine erh√∂hte Empfindlichkeit gegen√ľber Zytostatika wie Vincristin und Doxorubicin, welche beim Hund z.B. zur Therapie des malignen Lymphoms eingesetzt werden. Aber auch bei Hunden mit einem niedrigen basalen MDR1-Expressionsniveau steigt w√§hrend der Chemotherapie die toxische Wirkung auf das blutbildende System und den Gastrointestinaltrakt an. Neben den genannten Arzneistoffgruppen steht bei Hunden mit MDR1-Gendefekt die therapeutische Sicherheit von zahlreichen weiteren Arzneistoffen in Frage. Dies muss in Zukunft in kontrollierten klinischen Studien weiter untersucht werden.
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