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Kontraktion und Kompensation iNOS-√ľberexprimierender Mauskardiomyozyten

Vittur, Sebastian Bernhard Frederik


Originalveröffentlichung: (2013) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (10.832 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-100228
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2013/10022/

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Universität Justus-Liebig-Universit√§t Gie√üen
Institut: Institut f√ľr Physiologie
Fachgebiet: Zahnmedizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5936-1
Sprache: Deutsch
Tag der m√ľndlichen Pr√ľfung: 01.07.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 19.08.2013
Kurzfassung auf Deutsch: In der hier vorliegenden Arbeit wurden anhand eines Modells transgener, herzspezifisch √ľberexprimierender iNOS-¬≠M√§use, die Auswirkungen einer hohen iNOS-¬≠Aktivit√§t auf die Expression von u.a. Apoptosemarkern, Hypertrophiemarkern, Kalzium-Handling-Proteinen, TGF-beta und SMAD-Proteinen analysiert. Zudem wurde erstmals die Wirkung iNOS-abh√§ngigen NOs auf die Kontraktilit√§t vereinzelter, isolierter Kardiomyozyten untersucht. Die TGiNOS- Herzen zeigten, trotz einer 1600-fach gesteigerten iNOS-¬≠Genexpression, keine Anzeichen erh√∂hter Hypertrophie oder Apoptose. TGF-¬≠beta, welches beim √úbergang von einer angepassten Hypertrophie zur Apoptose stark exprimiert wird, wurde in den TGiNOS-Herzen verringert exprimiert. Die TGFbeta-Target-Gene DAPK-1, welches Apoptose induziert, sowie Collagen-1, welches Fibrose induziert, wurden unver√§ndert exprimiert. Tendenziell verringert ist die sog. Bax/Bcl2-Ratio, was auf ein anti-apoptotisches Milieu in TGiNOS-Herzen hinweist. Einzig das TGF-beta¬≠-Target-Gen SMAD7, ein allerdings inhibitorisch wirkendes SMAD-Protein, wurde TGF-¬≠beta-unabh√§ngig stark erh√∂ht exprimiert. Neben dieser kompensatorischen Ver√§nderung innerhalb der SMAD-¬≠‐Signalkaskade, war bei einer nachweislich erh√∂hten SMAD-¬≠Bindungsaktivit√§t, eine verringerte Aktivit√§t der R-SMADs 2 und 3 und des Co-SMADs 4 darstellbar. Die Bindungsaktivit√§t des Transkriptionsfaktors AP-1, der f√ľr die Ausbildung NO-/TGF-beta¬≠-abh√§ngiger Apoptose in TGiNOS-Herzen notwendig ist, ist nicht erh√∂ht.

Die TGiNOS-Kardiomyozyten zeigten eine basal erh√∂hte Kontraktilit√§t, was auf die positiv inotrope NO-Wirkung zur√ľckzuf√ľhren ist. Zus√§tzliche L-Arginin-Gaben f√ľhrten in den TGiNOS-¬≠Kardiomyozyten zu einer Reduktion der Kontraktilit√§t, die jedoch signifikant besser war als bei den Wildtyp-Kardiomyozyten. Eigeneffekte des L-Arginin lie√üen sich durch vergleichende Messungen an WT-Kardiomyozyten ausschlie√üen. Die basal erh√∂hte Kontraktilit√§t lie√ü sich unter beta¬≠-adrenerger Stimulation durch Isoprenalin-Gabe bei den TGiNOS-Kardiomyozyten kaum steigern, √ľbertraf aber dennoch die Kontraktionsparameter der WT-Kardiomyozyten unter adrenerger Stimulation. Die verringerte beta¬≠-adrenerge Stimulierbarkeit konnte nicht auf Ver√§nderungen der beta¬≠-Rezeptoren zur√ľckgef√ľhrt werden. Diese wurde unver√§ndert exprimiert. Die signifikant verringerte
Expression der SERCA 2A, bei unveränderter Phospholamban-­Expression, scheint ein Kompensationsmechanismus gegen die positiv inotrope NO-Wirkung zu sein.

Zus√§tzliche Gabe von TGF-beta1 f√ľhrt in TGiNOS-¬≠Kardiomyozyten zu einer ausgepr√§gten Verringerung der Kontraktionsparameter. Gabe von 3ng/ml TGF-beta f√ľhrte zum vollst√§ndigen Verlust der Kontraktilit√§t. Dies ist ein Indiz f√ľr die immense Bedeutung eines verringerten TGF-beta¬≠-Spiegels bei gleichzeitig erh√∂hten iNOS-¬≠abh√§ngigen NO-¬≠Leveln in iNOS-transgenen Kardiomyozyten.

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