TY  - THES
T1  - GDF 15 als anti-apoptotischer und pro-hypertropher Faktor in ventrikulären Herzmuskelzellen der Ratte
T3  - Giessen : VVB Laufersweiler
A1  - Schiegnitz,Eik
Y1  - 2011/04/04
N2  - GDF 15 ist ein Mitglied der TGF-beta Superfamilie, das nach ischämischen
Bedingungen im Myokard hochreguliert und als potenter prognostischer Marker bei
kardialen Erkrankungen beschrieben wird. Im Gegensatz zu anderen TGF-beta
Familienmitgliedern konnten für GDF 15 in dieser Arbeit anti-apoptotische
Eigenschaften in adulten Kardiomyozyten der Ratte beschrieben werden. GDF 15
verringerte hierbei die apoptotischen Effekte von TGF-beta, SNAP und Angiotensin II.
Weiterhin zeigten sich erstmalig pro-hypertrophe Eigenschaften für GDF 15.
Inkubation adulter ventrikulärer Herzmuskelzellen der Ratte mit GDF 15 über 24 h
vergrößerte die Proteinsyntheserate und die Querschnittsfläche signifikant. Die
Stärke der Hypertrophie entsprach dabei der unter alpha-adrenerger Stimulation mit
Phenylephrin. Stimulation der adulten Kardiomyozyten mit dem Inhibitor der
Proteinkinase C, Goe6850, verringerte den pro-hypertrophen Effekt von GDF 15.
Auch Inhibitoren des PI3-Kinase Weges, LY294002 oder Wortmannin, verhinderten
die Steigerung der Proteinsyntheserate unter GDF 15. Dies steht im Einklang mit
dem durch Phenylephrin stimulierten, alpha-adrenergen hypertrophen Signalweg. Im
Gegensatz zu Phenylephrin konnte die GDF 15 stimulierte Hypertrophie auch mit
dem MAPK-Inhibitor PD9805 blockiert werden. Dazu ergab die Bestimmung der
ERK-Kinetik mittels Western Blot einen kontinuierlichen Anstieg der ERK-Aktivierung
durch GDF 15.
Da der Transkriptionsfaktor SMAD ein klassisches Signalmolekül der TGF-beta Familie
ist, wurde seine Rolle in der Signaltransduktion von GDF 15 untersucht. Stimulation
mit GDF 15 erhöhte die SMAD-Bindungsaktivität im Retardation Assay deutlich,
während sich unter Phenylephrin keine Steigerung der Bindungsaktivität zeigte. Die
Aktivierung der SMAD-Bindungsaktivität unter GDF 15 blieb aus, wenn die Zellen mit
einem Inhibitor der PI3-Kinase, der ERK oder der PKC behandelt wurden. Zudem
wurde zum ersten Mal eine Beteiligung von SMAD1,5 in der Signaltransduktion von
GDF 15 in Western Blots aufgezeigt. Durch Transformation der Herzmuskelzellen mit
SMAD-decoy-Oligonukleotiden, die die SMAD-Aktivität intrazellulär abfangen, wurde
die durch GDF 15 gesteigerte Proteinsyntheserate entscheidend gesenkt. Somit
wurden erstmalig pro-hypertrophe Eigenschaften für SMAD-Proteine nachgewiesen.
Diese Ergebnisse stellen den Wachstumsfaktor GDF15 als anti-apoptotischen und
pro-hypertrophen Faktor in isolierten ventrikulären Herzmuskelzellen der adulten
Ratte dar. Der Signalweg der Hypertrophieinduktion verläuft dabei über klassische
Signalwege wie die PI3-Kinase und die PKC, wird aber zusätzlich durch die MAPKinase
ERK und den Transkriptionsfaktor SMAD vermittelt. Letzterer scheint den
klassischen Signalmolekülen nachgeschaltet zu sein. Somit handelt es sich bei GDF
15 um einen bedeutsamen Faktor in der Pathologie der Herzinsuffizienz, der in
Zukunft als Angriffspunkt für die Diagnose und Therapie kardiovaskulärer
Krankheiten dienen könnte.
CY  - Gießen
PB  - Universitätsbibliothek
SN  - 978-3-8359-5726-8
AD  - Otto-Behaghel-Str. 8, 35394 Gießen
UR  - http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8068
ER  -