TY  - THES
T1  - Wirkung von Renin auf Kardiomyozyten der Ratte unter prohypertrophen Bedingungen
T3  - Giessen : VVB Laufersweiler Verlag
A1  - Rieder,Benedikt Josef
Y1  - 2016/05/04
N2  - Einleitung: Die moykardiale Hypertrophie spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiolgie der Herzinsuffizienz. Dieser (mal)adaptive Mechanismus führt letztlich zum nekrotischen und apoptotischen Untergang von Herzmuskelgewebe, sowie zum bindegewebigen Umbau des Myokards mit Einschränkung der myokardialen Pumpleistung.
Einen wichtigen Beitrag zur myokardialen Hypertrophie leistet das Renin-Angiotensin-(Aldosteron)-System (RA(A)S), welches durch seine Effektorhormone Angiotensin II und Aldosteron zum einen zur Erhöhung des Blutdrucks und zum anderen zu myokardialen Umbauprozessen beiträgt. Dies bietet auch zahlreiche Angriffspunkte für die aktuelle medikamentöse Herzinsuffizienztherapie.
Für Renin, das Schlüsselenzym des RA(A)S, wurden mit dem spezifischen (Pro-)Renin-Rezeptor (PRR) und dem Mannose-6-Phosphat/Insulin-like growth factor II Rezeptor (M6P/IGFIIR) in den letzten Jahren mehrere Rezeptoren entdeckt. Über diese kann das Renin in die Zelle aufgenommen werden und auch hormonelle Wirkungen vermitteln. Auch die Renin-Vorstufe Prorenin kann an diese Rezeptoren binden, wird internalisiert und zum enzymatisch aktiven Renin umgewandelt. Die vorliegende Studie untersucht Wirkungen von Renin auf Kardiomyozyten der Ratte, welche unter prohypertrophem Stress stehen.
Methoden: Kardiomyozyten männlicher Wistar-Ratten wurden in Kurzzeitkultur genommen und mit Renin in verschiedenen Konzentrationen sowie den bekannt prohypertrophen Stimulanzien FCS und Endothelin-1 inkubiert. Nach Inkubation über Nacht wurden die Zellen unter dem Mikroskop in Länge und Breite vermessen. Zudem wurden Parameter der lastfreien Zellverkürung unter der Zeilenkamera erhoben.
Zur Übertragung der Ergebnisse auf ein Rattenmodell ex vivo wurden die Kardiomyozyten von Sprague-Dawley-Ratten, spontan hypertensiven Ratten und Renin-überexprimierenden transgenen Ratten des Typs TGR(mRen2)27 in Kurzzeitkultur genommen und den gleichen Untersuchungen unterzogen. Vor der Tötung der Tiere wurden zusätzlich deren Blutdruck- und Puls-Parameter erhoben und nach der Tötung die Herzmasse gemessen und auf die Tibialänge relativiert.
Ergebnisse: Der von Hinrichs et al. 2011 festgestellte elongierende Effekt von Renin auf Kardiomyozyten konnte bestätigt werden. Unter gleichzeitiger Stimulation mit FCS respektive Endothelin-1 und Renin kam es zur Reduktion eines bekannten zellverbreiternden Effekts von FCS und Endothelin auf die Kardiomyozyten. Diese Reduktion war abhängig von der Reninkonzentration und konnte durch Mannose-6-Phosphat und SB202190 inhibiert werden. Ein verbessernder Effekt der Inkubation mit Renin auf die Parameter der lastfreien Zellverkürzung konnte nicht aufgezeigt werden. Insbesondere im Vergleich der männlichen Tiere haben die reninüberexprimierenden transgenen Ratten signifikant kürzere und schmalere Kardiomyozyten als die vom Blutdruck weitgehend gleichen spontan hypertensiven Ratten. Nur die männlichen transgenen Ratten zeigen auch eine signifikant ausgeprägtere Zellverkürzung auf als die spontan hypertensiven Ratten, jedoch ohne signifikanten Unterschied in der Kontraktions- oder Relaxationsgeschwindigkeit.
Diskussion: In vitro zeigt sich ein antihypertropher Effekt von Renin auf Kardiomyozyten. In der Vermittlung dieses Effekts spielen möglicherweise sowohl der M6P/IGFII-Rezeptor als auch der Renin-Rezeptor eine Rolle. Auch die Aktivierung eines intrazellulären RAS nach M6P/IGFII-Rezeptor vermittelter Aufnahme in die Zelle scheint denkbar.
In vivo zeigt sich ein ausgeprägter Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Tieren. Dies kann einerseits mit der Beeinflussung des RA(A)S durch verschiedene Sexualhomone zusammenhängen, andererseits ist aufgrund seines X-chromosomalen Genlocus auch eine unterschiedliche Expression des PRR denkbar. Die myokardiale Hypertrophie der männlichen transgenen Ratten ist trotz vergleichbarer hämodynamischer Belastung der Herzen weit geringer als die Hypertrophie der spontan hypertensiven Ratten.
Weder in vitro durch Stimulation mit Renin noch ex vivo durch erhöhte Reninexpression ließ sich ein wesentlicher positiver Effekt auf die myokardiale Kontraktilität feststellen. Eine Erhöhung der Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit bei spontan hypertensiven und transgenen Ratten verglichen mit der Kontrollgruppe aus Sprage-Dawley-Ratten kann auch auf die unterschiedlichen hämodynamischen Bedingungen zurückgeführt werden.

CY  - Gießen
PB  - Universitätsbibliothek
SN  - 978-3-8359-6433-4
AD  - Otto-Behaghel-Str. 8, 35394 Gießen
UR  - http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2016/12039
ER  -